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Molekulargewicht: 341.84 CCT128930 ist ein potenter, ATP-kompetitiver und selektiver Inhibitor von Akt2 mit einer IC50 von 6 nM, 28-fach höherer Selektivität für Akt2 als die eng verwandte PKA-Kinase.
CCT128930 zeigt eine ausgeprägte antiproliferative Aktivität gegen PTEN-defiziente menschliche Tumorzelllinien, einschließlich menschlicher U87MG-Glioblastomzellen, menschlicher LNCaP-Prostatakrebszellen und menschlicher PC3-Prostatakrebszellen mit einem GI50 von 6,3 µM, 0,35 µM bzw. 1,9 µM. Darüber hinaus verursacht CCT128930 einen G1-Arrest in humanen PTEN-Null-U87MG-Glioblastomzellen und eine Blockade des Akt-Signalwegs. CCT128930 bei 25 mg/kg ip zeigt eine deutliche Antitumorwirkung bei etablierten PTEN-null U87MG humanen Glioblastom-Xenotransplantaten mit einem behandelten:Kontrolle (T/C)-Verhältnis von 48 % an Tag 12. In HER2-positiver, PIK3CA-mutierter BT474 humaner Brust Krebs-Xenotransplantate, CCT128930 in einer Dosierung von 40 mg/kg erzeugt auch eine ausgeprägte Antitumorwirkung mit vollständigem Wachstumsstillstand und einem T/C-Verhältnis von 29 % am 22. Tag relativ kurze Halbwertszeit, hohes Verteilungsvolumen und schnelle Clearance, was eine Fläche unter der Kurve AUC0-∞ von 4,6 μM h ergibt. Über ip verabreichtes CCT128930 führt zu einer maximalen Wirkstoffkonzentration im Plasma von 1,3 μM und der entsprechenden AUC0-∞ von 1,3 μM·h. Die orale Gabe von CCT128930 führt zu einer maximalen Plasmakonzentration von nur 0,43 µM und einer entsprechend niedrigen AUC0-∞ von 0,4 µM·h. Ein Profiling gegen 50 verschiedene menschliche Kinasen wird unter Verwendung von 10 μM CCT128930 bei einer ATP-Konzentration durchgeführt, die dem Km für jedes Enzym entspricht.
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Cell lines
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U87MG, LNCaP and PC3 cells
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Concentrations
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0-18.9 μM
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Incubation Time
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48 hours
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Method
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Cells are seeded in 96-well plates and allowed to attach for 36 hours to ensure exponential growth prior to treatment. In vitro antiproliferative activity is determined using a 96-hour SRB assay. TCA-fixed cells are stained for 30 minutes with 0.4% (wt/vol) SRB dissolved in 1% acetic acid. At the end of the staining period, SRB is removed and cultures are quickly rinsed four times with 1% acetic acid to remove unbound dye. The acetic acid is poured directly into the culture wells from a beaker. This procedure permits rinsing to be performed quickly so that desorption of protein-bound dye does not occur. Residual wash solution is removed by sharply flicking plates over a sink, which ensures the complete removal of rinsing solution. Because of the strong capillary action in 96-well plates, draining by gravity alone often fails to remove the rinse solution when plates are simply inverted. After being rinsed, the cultures are air dried until no standing moisture is visible. Bound dye is solubilized with 10 mM unbuffered Tris base (pH 10.5) for 5 minutes on a gyratory shaker. OD is read in either a UVmax microtiter plate reader or a Beckman DU-70 spectrophotometer. For maximum sensitivity, OD is measured at 564 nm. Because readings are linear with dye concentrations only below 1.8 OD units, however, suboptimal wavelengths are generally used, so that all samples in an experiment remains within the linear OD range. With most cell lines, wavelengths of approximately 490-530 nm works well for this purpose.
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Tierstudie: [1]
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Animal Models
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PTEN-null U87MG human glioblastoma cells are injected subcutaneously (s.c.) in the right flank of female CrTacNCr-Fox1nu mice. For HER2-positive, PIK3CA-mutant BT474 human breast cancer xenografts, cells are administered s.c. in medium supplemented with M
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Formulation
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CCT128930 is dissolved in 10% DMSO, 5% Tween 20, and 85% saline.
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Dosages
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≤50 mg/kg
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Administration
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Administered via i.p.
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Solubility
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1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80,
11 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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341.84
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Formula
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C18H20ClN5
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CAS No.
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885499-61-6
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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68 mg/mL
(198.92 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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6 mg/mL
(17.55 mM)
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In vivo
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1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80
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11 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-amine
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : PI3K/Akt/mTOR > Akt-Inhibitor
