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Molekulargewicht: 458 Ipatasertib (GDC-0068) ist ein hochselektiver pan-Akt-Inhibitor, der auf Akt1/2/3 mit IC50 von 5 nM/18 nM/8 nM, 620-fache Selektivität . zielt über PKA. Phase 2.
GDC-0068 wird gegen eine breite Palette von 230 Kinasen getestet und hemmt nur 3 Kinasen um >70 % bei einer Konzentration von 1 μM (PRKG1α, PRKG1β und p70S6K, mit IC50 von 98 nM, 69 nM und 860 nM, bzw). GDC-0068 zeigt eine >100-fache Selektivität für Akt gegenüber PKA mit einem IC50 von 3,1 μM. In LNCaP-, PC3- und BT474M1-Zellen hemmt die Behandlung mit GDC-0068 die Phosphorylierung des Akt-Substrats PRAS40 mit IC50 von 157 nM, 197 nM bzw. 208 nM. Darüber hinaus hemmt GDC-0068 selektiv das Fortschreiten des Zellzyklus und die Lebensfähigkeit von Krebszelllinien, die durch Akt-Signalwege gesteuert werden, einschließlich solcher mit Defekten im Tumorsuppressor PTEN, onkogenen Mutationen in PIK3CA und Amplifikation von HER2, mit stärksten Wirkungen bei HER2+ und Luminal-Subtypen. Die orale Verabreichung von GDC-0068 in einem PC3-Prostata-Tumor-Xenotransplantat-Modell induziert eine Herunterregulierung von p-PRAS40. In BT474-Tr-Xenotransplantaten reduziert die Behandlung mit GDC-0068 die pS6- und peIF4G-Spiegel, relokalisiert FOXO3a in den Zellkern und induziert eine Rückkopplungs-Hochregulation von HER3 und pERK. Die Verabreichung von GDC-0068 zeigt eine starke Antitumorwirksamkeit in multiplen Xenotransplantat-Tumormodellen, einschließlich der PTEN-defizienten Prostatakrebsmodelle LNCaP und PC3, des PIK3CA H1047R mutierten Brustkrebsmodells KPL-4 und des MCF7-neo/HER2-Tumormodells.
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Animal Models
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Female nude mice bearing LNCaP, PC3, KPL-4, or MCF7 tumor xenografts
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Formulation
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Formulated in 0.5% methylcellulose/0.2% Tween-80
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Dosages
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~100 mg/kg/day
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Administration
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Orally
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
|
12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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458
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Formula
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C24H32ClN5O2
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CAS No.
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1001264-89-6
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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RG7440
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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92 mg/mL
(200.87 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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92 mg/mL
(200.87 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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(S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : PI3K/Akt/mTOR > Akt-Inhibitor
