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Molekulargewicht: 409.61 PHT-427 ist ein dualer Akt- und PDPK1-Inhibitor (Bindung mit hoher Affinität für die PH-Domänen von Akt und PDPK1) mit Ki von 2,7 µM bzw. 5,2 µM.
PH-427 ist ein Inhibitor der Pleckstrin-Homologiedomäne zu Akt/PDPK1. PH-427 reduziert signifikant Phospho-Ser241-PDPK1 Phospho-Thr308-Akt in PC-3 Prostatakrebszellen bei 10 μM, was zeigt, dass PHT-427 sowohl Akt als auch PDPK1 hemmen könnte. PHT-427 hemmt auch die Translokation der Akt- und PDPK1-PH-Domänen in der Plasmamembran. PHT-427 induziert Apoptose und hemmt die AKT-Phosphorylierung mit IC50 von 8,6 μM (in BxPC-3-Zellen), die hauptsächlich an seinem Ser473-Rest und weniger stark am Thr308-Rest wirkt, ohne die gesamte Akt-Proteinexpression zu beeinflussen. PHT-427 zeigt auch Antiproliferation in Panc-1-Zellen mit einer IC50 von 65 &mgr;M.
PHT-427 zeigt eine große Antitumoraktivität in BxPC-3-Pankreas-, MCF-7-Brustkrebs- und A-549-NSCL-Krebs-Xenotransplantaten. PHT-427 bewirkt eine bis zu 80 %ige Hemmung des Tumorwachstums in BxPC-3 bei Dosen von 125 bis 250 mg/kg.
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Surface plasmon resonance (SPR) spectroscopy binding assays
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All interaction analyses are performed with a Biacore 2000, Biacore 2000 Control Software v3.2, and BIAevaluation v4.1 analysis software. The PH domain GST-fusion proteins (Akt1, IRS1, and PDK1) are immobilized on a CM5 Sensorchip using Biacore's Amine Coupling Kit to a level of 10,000 Response units (RUs). Small molecule analytes at concentrations ranging from 0.1 to 10 × the predicted KD are injected at a high flow rate (30μL/min). DMSO concentrations in all samples and running buffer are 1% (v/v) or less.
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Zellassay: [2]
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Cell lines
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Panc-1 cells
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Concentrations
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1-50 μM
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Incubation Time
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Method
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Cell growth inhibition is determined using a micro-cytoxicity assay. Cells are plated in 96-well micro-cytoxicity at 5-10 × 103 cells per well (depending on cell doubling time) and grown for 7 days. PHT-427 dissolved in DMSO is added directly to the media, at various concentrations ranging from 1 to 50 μM. The endpoint is spectrophotometric determination of the protein content of each well using 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide. A concentration-response relationship at two or more concentration levels is used to obtain an IC50 for PHT-427.
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Tierstudie: [1]
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Animal Models
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BxPC-3, Panc-1, MiaPaCa-2, PC-3, SKOV-3, A-549 or MCF-7 cells are injected subcutaneously into the flanks of female scid mice.
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Formulation
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40 to 50 mg/mL in sesame seed oil
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Dosages
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125-250 mg/kg
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Administration
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Oral administration
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Solubility
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5% DMSO/95% Corn oil,
5 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
|
12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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409.61
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Formula
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C20H31N3O2S2
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CAS No.
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1191951-57-1
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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CS-0223
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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82 mg/mL
(200.19 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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60 mg/mL
(146.48 mM)
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In vivo
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5% DMSO/95% Corn oil
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5 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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4-dodecyl-N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : PI3K/Akt/mTOR > Akt-Inhibitor
