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Molekulargewicht: 386,49 TIC10 inaktiviert Akt und ERK, um TRAIL durch Foxo3a zu induzieren, besitzt überlegene Wirkstoffeigenschaften: Transport durch die Blut-Hirn-Schranke, überlegene Stabilität und verbesserte Pharmakokinetik. Phase 1/2.
TIC10 bewirkt einen dosisabhängigen Anstieg der TRAIL-mRNA und induziert p53-unabhängig die TRAIL-Proteinlokalisierung auf der Zelloberfläche mehrerer Krebszelllinien. TIC10 hat in vitro ein breites Wirkungsspektrum gegen multiple Malignome und induziert einen Anstieg des Sub-G1-DNA-Gehalts, der auf Zelltod in TRAIL-sensitiven HCT116 p53−/−-Zellen hindeutet, verändert jedoch nicht die Zellzyklusprofile normaler Fibroblasten bei äquivalenten Dosen . TIC10 verringert das klonogene Überleben von Krebszelllinien und schont normale Fibroblasten. TIC10 erhöht den Prozentsatz an Sub-G1-DNA in Krebszellen auf p53-unabhängige und Bax-abhängige Weise, wie zuvor für TRAIL-vermittelte Apoptose berichtet. Die TIC10-induzierte TRAIL-Hochregulierung ist Foxo3a-abhängig, was unter anderem auch den TRAIL-Todesrezeptor DR5 hochreguliert, was möglicherweise eine Sensibilisierung einiger TRAIL-resistenter Tumorzellen ermöglicht. TIC10 inaktiviert die Kinasen Akt und die extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK), was zur Translokation von Foxo3a in den Zellkern führt, wo es an den TRAIL-Promotor bindet, um die Gentranskription hochzuregulieren. TIC10 ist ein wirksames Antitumortherapeutikum, das auf Tumorzellen und ihre Mikroumgebung einwirkt, um die Konzentrationen des endogenen Tumorsuppressors TRAIL zu erhöhen. Die Behandlung mit TIC10 und TRAIL führt zu einer Tumorregression im HCT116 p53−/−-Xenotransplantat in vergleichbarem Ausmaß, wenn beide als Mehrfachdosen verabreicht werden. TIC10 induziert auch die Regression von MDA-MB-231-humanen dreifach-negativen Brustkrebs-Xenotransplantaten, während TRAIL-behandelte Tumore fortschreiten. Bei DLD-1-Darmkrebs-Xenotransplantaten induziert TIC10 eine Tumorstase 1 Woche nach der Behandlung, während TRAIL-behandelte Tumore nach einer Einzeldosis fortschreiten. Eine Einzeldosis von TIC10 induziert auch eine anhaltende Regression des SW480-Xenotransplantats und ist gleichermaßen wirksam, wenn es intraperitoneal oder oral verabreicht wird, was auf eine günstige orale Bioverfügbarkeit von TIC10 hinweist. TIC10 verursacht tumorspezifischen Zelltod durch TRAIL-vermittelte Direkt- und Bystander-Effekte. TIC10 ist ein wirksames Antitumormittel gegen orthotope humane Glioblastoma multiforme-Tumoren.
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Animal Models
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Female athymic nu/nu mice
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Formulation
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DMSO
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Dosages
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25, 50, 100 mg/kg
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Administration
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Intraperitoneal/oral
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
|
20
|
12
|
12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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386.49
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Formula
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C24H26N4O
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CAS No.
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41276-02-2
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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ONC201
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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11 mg/mL
(28.46 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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Imidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3H)-one, 2,6,7,8,9,10-hexahydro-10-[(2-methylphenyl)methyl]-7-(phenylmethyl)-
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : PI3K/Akt/mTOR > Akt-Inhibitor
