.cp_wz Tabelle {border-top: 1px solid #ccc;border-left:1px solid #ccc; } .cp_wz Tabelle td{border-right: 1px solid #ccc; Rahmen unten: 1px solid #ccc; Padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {Rand-rechts: 1px Solid #ccc;Rand-Bottom: 1px Solid #ccc; Padding: 5px 0px 0px 5px;}
Molekulargewicht:
482,62 Alectinib (CH5424802) ist ein potenter ALK-Inhibitor mit IC50 von 1,9 nM, empfindlich gegenüber L1196M-Mutation und höherer Selektivität für ALK als PF-02341066, NVP-TAE684 und PHA -E429.
Biologische Aktivität Der Wert der Dissoziationskonstante (KD) von CH5424802 für ALK in ATP-kompetitiver Weise beträgt 2,4 nM. CH5424802 hat eine beträchtliche Hemmwirkung sowohl gegen natives ALK als auch gegen L1196M mit Ki von 0,83 nM bzw. 1,56 nM. CH5424802 verhindert die Autophosphorylierung von ALK in NCI-H2228 NSCLC-Zellen, die EML4-ALK exprimieren. CH5424802 unterdrückt auch die Phosphorylierung von STAT3 und AKT, jedoch nicht von ERK1/2. CH5424802 hemmt die Phosphorylierung von STAT3 an Tyr705 vollständig.
CH5424802 ist vorzugsweise wirksam gegen NCI-H2228-Zellen, die EML4-ALK exprimieren, jedoch nicht gegen ALK-fusionsnegative NSCLC-Zelllinien, einschließlich HCC827-Zellen (EGFR-Deletion von Exon 19), A549-Zellen (KRAS-Mutante) oder NCI-H522-Zellen (EGFR .) Wildtyp, KRAS-Wildtyp und ALK-Wildtyp) in Monolayer-Kultur. CH5424802 ruft eine apoptotische Marker-Caspase-3/7-ähnliche Aktivierung in NCI-H2228-Sphäroidzellen hervor.
CH5424802 blockiert das Wachstum von zwei Lymphomlinien, KARPAS-299 und SR, mit NPM-ALK-Fusionsprotein, beeinflusst jedoch nicht das Wachstum einer HDLM-2-Lymphomlinie ohne ALK-Fusion. CH5424802 zeigt eine hohe Targetselektivität und die stärkere antiproliferative Aktivität gegen KARPAS-299. CH5424802 hemmt KAPRAS-299 mit einer IC50 von 3 nM und KDR mit einer IC50 von 1,4 µM. Die metabolische Stabilität von CH5424802 ist sehr hoch.
Die orale Verabreichung von CH5424802 hemmt dosisabhängig das Tumorwachstum mit einer ED50 von 0,46 mg/kg und die Tumorregression. Die Behandlung mit 20 mg/kg CH5424802 zeigt eine schnelle Tumorregression um 168%, das Tumorvolumen bei jeder Maus beträgt 3 nach 11 Tagen Behandlung (am Tag 28), eine starke Antitumorwirkung bleibt erhalten und ein Tumorneuwachstum findet während der gesamten 4 . nicht statt -Woche drogenfreie Zeit.
Die Halbwertszeit und die orale Bioverfügbarkeit von CH5424802 bei Mäusen beträgt 8,6 Stunden bzw. 70,8%. Bei einer wiederholten Dosis von 6 mg/kg erreichten die mittleren Plasmaspiegel 1,7, 1,5 bzw. 0,3 nM 2, 7 bzw. 24 Stunden nach Einnahme. Die Verabreichung von CH5424802 führt zur Verhinderung des Tumorwachstums und zur Tumorregression.
Die Hemmung des Tumorwachstums bei 20 mg/kg beträgt 119 % für KARPAS-299 und 104 % für NB-1 am 20. Tag. CH5424802 hemmt die Phosphorylierung von STAT3 dosisabhängig (2–20 mg/kg). Eine teilweise Abnahme der AKT-Phosphorylierung wird auch bei CH5424802-behandelten Xenotransplantat-Tumoren beobachtet.
Kinase-hemmende Assays in Vitro Die Hemmfähigkeit gegen jede Kinase mit Ausnahme von MEK1 und Raf-1 wird bewertet, indem ihre Fähigkeit, verschiedene Substratpeptide in Gegenwart von CH5424802 zu phosphorylieren, unter Verwendung eines zeitaufgelösten Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer-Assays (TR-FRET) untersucht wird oder Fluoreszenzpolarisations(FP)-Assay.
Die inhibitorische Aktivität gegen MEK1 wird durch quantitative Analyse der Phosphorylierung eines Substratpeptids durch ein rekombinantes ERK2-Protein in Gegenwart von CH5424802 bewertet. Die inhibitorische Aktivität gegen Raf-1 wird bewertet, indem die Fähigkeit der Kinasen untersucht wird, MEK1 in Gegenwart von CH5424802 zu phosphorylieren. Methode Zellen einschließlich NSCLC, A549 und HCC827 werden über Nacht in Platten mit 96 Vertiefungen ausgesät und mit verschiedenen Konzentrationen von CH5424802 für die angegebene Zeit inkubiert. Für den Assay zur Hemmung des Sphäroidzellwachstums werden die Zellen auf Sphäroidplatten ausgesät, über Nacht inkubiert und dann für die angegebenen Zeiten mit der Verbindung behandelt. Die lebensfähigen Zellen werden durch den Lumineszenzzell-Lebensfähigkeitstest gemessen. Der Caspase-3/7-Assay wird mit dem Caspase-Glo 3/7 Assay-Kit ausgewertet.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > ALK-Inhibitor
