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PF-06463922

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Produktbeschreibung

Biologische Aktivität PF-06463922 zeigt eine signifikante Zellaktivität gegen ALK und einen großen Satz klinischer ALK-Mutationen mit IC50 im Bereich von 0,2 nM-77 nM. [1] PF-06463922 hemmt signifikant die Zellproliferation und induziert die Zellapoptose in den humanen HCC78-NSCLC-Zellen, die SLC34A2-ROS1-Fusionen beherbergen, und den BaF3-CD74-ROS1-Zellen, die humanes CD74-ROS1 exprimieren. PF-06463922 zeigt auch eine starke wachstumshemmende Aktivität und induziert Apoptose in den NSCLC-Zellen, die entweder nicht mutierte ALK- oder mutierte ALK-Fusionen beherbergen. Bei Ratten zeigt PF-06463922 eine niedrige Plasmaclearance, ein moderates Verteilungsvolumen, eine angemessene Halbwertszeit, eine geringe Neigung zum p-Glykoprotein-1-vermittelten Efflux und eine Bioverfügbarkeit von 100 %. In vivo zeigt PF-06463922 eine zytoreduktive Antitumorwirksamkeit in den NIH3T3-Xenotransplantatmodellen, die humanes CD74-ROS1 und Fig-ROS1 exprimieren, über die Hemmung der ROS1-Phosphorylierung und der nachgeschalteten Signalmoleküle sowie die Hemmung des Zellzyklusproteins Cyclin D1 in Tumoren. In vivo zeigt PF-06463922 auch eine ausgeprägte Antitumoraktivität in Mäusen, die Tumor-Xenotransplantate tragen, die EML4-ALK, EML4-ALK-L1196M, EML4-ALK-G1269A, EML4-ALK-G1202R oder NPM-ALK exprimieren.
Biochemische Kinase-Assays Rekombinante humane Wildtyp- und mutierte ALK-Kinase-Domänenproteine ​​(Aminosäuren 1093–1411) werden im eigenen Haus unter Verwendung von Baculovirus-Expression hergestellt, durch Autophosphorylierung mit MgATP voraktiviert und mit einem mikrofluidischen Mobilitäts-Shift-Assay auf Kinaseaktivität getestet. Die Reaktionen enthielten 1,3 nM Wildtyp-ALK oder 0,5 nM mutierte ALK (geeignet, um 15–20 % Phosphorylierung des Peptidsubstrats nach 1 h Reaktionszeit zu erreichen), 3 μM 5-FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2), 5 mM MgCl2 und die Km-Gehalt von ATP in 25 mM Hepes, pH 7,1.
Die Inhibitoren haben sich in kinetischen und kristallographischen Studien als ATP-kompetitiv erwiesen. Die Ki-Werte werden berechnet, indem die Umwandlung (%) an eine kompetitive Hemmungsgleichung angepasst wird. Das ROS1-Enzym wird wie oben für ALK beschrieben getestet, außer dass 0,25 nM rekombinante humane ROS1-katalytische Domäne (Aminosäuren 1883–2347) verwendet werden. Die Selektivität des Kinase-Inhibitors wird unter Verwendung eines 206-Kinase-Panels bewertet.

Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > ALK-Inhibitor