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PF-06463922

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Produktbeschreibung

Biologische Aktivität

PF-06463922 zeigt deutliche Zellaktivität gegen ALK und eine große Anzahl von ALK klinische Mutationen mit IC50 zwischen 0,2 nM-77 nM. [1] PF-06463922 deutlich hemmt Zellproliferation und induziert Zelle Apoptosis in den menschlichen HCC78-Zellen NSCLC beherbergen SLC34A2-ROS1 Fusionen und BaF3-CD74-ROS1 Zellen ausdrückende menschlichen CD74-ROS1. PF-06463922 auch zeigt starkes Wachstum hemmenden Wirkung und induziert Apoptose in den Zellen des NSCLC beherbergen entweder nichtmutierenden ALK oder mutant ALK Fusionen.

Bei Ratten, PF-06463922 zeigt niedrige Plasma-Clearance, einer moderaten Lautstärke der Verteilung, eine vernünftige Halbwertszeit, geringe Neigung für p-Glykoprotein 1-vermittelten Efflux und eine Bioverfügbarkeit von 100 %. In-vivo, PF-06463922 zeigt gewebsreduzierender antitumor Wirksamkeit in den NIH3T3 Xenograft-Modellen Ausdruck menschlichen CD74-ROS1 und Fig-ROS1 über Hemmung in ROS1 Phosphorylierung und die nachgeschaltete signalisierende Moleküle sowie Hemmung der Zellzyklus-Protein Cyclin D1 in Tumoren. In-vivo, PF-06463922 demonstriert auch markierte antitumor-Aktivität bei Mäusen mit Tumor Xenografts Ausdrücken EML4-ALK, EML4-ALK-L1196M, EML4-ALK-G1269A, EML4-ALK-G1202R oder NPM-ALK.


Biochemische Kinase-Assays

Recombinant menschliche Wildtyp und Mutanten ALK Kinase-Domäne Proteine (Aminosäuren 1093 – 1411) produziert werden im eigenen Haus mit Baculoviral Ausdruck, über Autophosphorylation mit MgATP vorhanden und hemmende gegen mit einer mikrofluidische Mobilitätsschichtprobe Kinaseaktivität. Die Reaktionen enthalten 1,3 nM Wildtyp ALK oder 0,5 nM Mutant ALK (je nach 15 – 20 % Phosphorylierung von Peptid-Substrat nach 1 Std. Reaktion zu produzieren), 3 μM 5-FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2), 5 mM MgCl2und Km-Niveau von ATP in 25 mM Hepes, pH-Wert 7,1.

Sind die Inhibitoren ATP-wettbewerbsfähig zu sein, aus kinetischen und kristallographischen Studien gezeigt. Die Kich Werte werden durch den Einbau der Konvertierungs (%) um eine kompetitive Hemmung-Gleichung berechnet. ROS1 Enzym wird geprüft, wie oben beschrieben ALK, außer mit 0,25 nM rekombinanten menschlichen ROS1 katalytische Domäne (Aminosäuren 1883 – 2347). Kinase-Hemmer Selektivität wird mit einem 206-Kinase-Panel ausgewertet.

Produktgruppe : Protein-Tyrosin-Kinase > ALK-Inhibitor

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