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Molekulargewicht:
406,47 Tosedostat (CHR2797) ist ein Aminopeptidase-Inhibitor für LAP, PuSA und Aminopeptidase N mit IC50 von 100 nM, 150 nM bzw. 220 nM und hemmt nicht effektiv entweder PILSAP, MetAP-2, LTA4-Hydrolase oder MetAP-2. Phase 2.
Biologische Aktivität CHR-2797 hat fast keinen Einfluss auf die Aktivität von Aminopeptidase B, PILSAP, LTA4 Hydrolase und MetAP-2 mit IC50-Werten von >1 µM, >5 µM, >10 µM bzw. >30 µM . CHR-2797 wird innerhalb von Zellen in ein pharmakologisch aktives Säureprodukt (CHR-79888) umgewandelt, das eine signifikante inhibitorische Aktivität gegenüber LTA4-Hydrolase mit einem IC50 von 8 nM zeigt. CHR-2797 zeigt tiefgreifende antiproliferative Wirkungen gegen eine Reihe von Krebszelllinien wie U-937, HL-60, KG-1 und GDM-1 mit IC50-Werten von 10 nM, 30 nM, 15 nM bzw. 15 nM , ist jedoch inaktiv gegen HuT 78 und Jurkat E6-1 mit IC50-Werten von >10 uM. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Sensitivität gegenüber CHR-2797 und dem Mutationsstatus von p53, PTEN oder K-Ras in Zellen. CHR-2797 zeigt Selektivität für transformierte Zellen (MrC5-SV2 oder K-ras NRK) gegenüber nicht-transformierten Zellen (MrC5 oder NRK). Die Behandlung mit CHR-2797 (6 μM) führt zur Hochregulierung von Genen, die am Aminosäuretransport und an Stoffwechselwegen beteiligt sind, zur Phosphorylierung des eukaryotischen Initiationsfaktors 2α, zur Hemmung der Phosphorylierung von mTOR-Substraten und zu einer reduzierten Proteinsynthese in HL-60-Zellen. Die Verabreichung von CHR-2797 (~100 mg/kg) verringert das Tumorvolumen in vivo im Vergleich zu Kontrollen in einer Dosis-Wirkungs-Weise im HOSP.1-Lungenkolonisierungsmodell der Ratte, dem Chondrosarkom-Leberkolonisierungsmodell der Ratte HSN LV10, dem humanen MDA -MB-435 Brustkrebs-Spontanmetastasen-Modell und das menschliche MDA-MB-468-Zell-Xenotransplantat-Modell.
Produktgruppe : Stoffwechsel > Aminopeptidase-Inhibitor
