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Molekulargewicht: 547,67 KU-60019 ist ein verbessertes Analogon von KU-55933, mit IC50 von 6,3 nM für ATM, 270- und 1600-mal selektiver für ATM als DNA-PK und ATR ,und ist ein hochwirksamer Radiosensibilisator.
Im Vergleich zu KU-55933 ist KU-60019 ein verbesserter wasserlöslicher Inhibitor der ATM-Kinase bei ähnlicher Zielselektivität. KU-60019 hat eine geringe Aktivität gegen DNA-PKcs und ATR mit IC50-Werten von 1,7 µM bzw. >10 µM sowie 229 anderen Proteinkinasen wie PI3K, mTOR und mTOR/FKBP12. KU-60019 zeigt eine 3- bis 10-fach höhere Wirksamkeit als KU-55933 bei der Blockierung der strahlungsinduzierten Phosphorylierung von wichtigen ATM-Proteinzielen wie p53, γ-H2AX und CHK2 in menschlichen Gliom-U87- und U1242-Zellen als 1 μM von KU-60019 induziert eine signifikante Verringerung der p53 (S15)-Phosphorylierung um >70 %, in welchem Ausmaß ~10 μM KU-55933 erforderlich sind, um dies zu erreichen. KU-60019 radiosensibilisiert wirksam humane Gliomzellen mit einem Dosiserhöhungsverhältnis von 1,7 bzw. 4,4 bei 1 µM bzw. 10 µM und auch die normalen Fibroblasten radiosensibilisiert, jedoch nicht die AT-Fibroblasten. Die Behandlung mit KU-60019 (3 μM) blockiert die basale und insulininduzierte AKT S473-Phosphorylierung um 70 % bzw. ~50 % und reduziert die strahlungsinduzierte AKT-Phosphorylierung vollständig unter das Kontrollniveau. Die Wirkung von KU-60019 auf die Phosphorylierung von AKT S473 ist in Gliomzelllinien und normalen Fibroblasten, aber nicht in AT (h-TERT)-Zellen zu sehen und kann durch den Phosphatase-Inhibitor Okadainsäure signifikant blockiert werden, was auf eine kritische Rolle der ATM-Kinase in hinweist Regulierung der AKT-Phosphorylierung über unbekannte Phosphatase. In Übereinstimmung mit der Hemmung der Prosurvival-AKT-Signalgebung hemmt KU-60019 bei 3 μM die Migration und Invasion von humanen Gliom-U87-Zellen um >70 % bzw. ~60 % sowie von U1242-Zellen um >50 % bzw. ~60 % .
In orthotopen Gliom-U1242/luc-GFP-Xenotransplantatmodellen erhöht die Kombination von KU-60019 und Bestrahlung das Überleben von Mäusen signifikant als KU-60019 allein, Bestrahlung allein oder keine Behandlung. Außerdem sind p53-mutierte Gliome viel empfindlicher gegenüber KU-60019-Radiosensibilisierung als Wildtyp-Gliom. Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
|
20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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547.67
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Formula
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C30H33N3O5S
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CAS No.
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925701-49-1
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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40 mg/mL
(73.03 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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30 mg/mL
(54.77 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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2-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-N-(5-(6-morpholino-4-oxo-4H-pyran-2-yl)-9H-thioxanthen-2-yl)acetamide
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : PI3K/Akt/mTOR > ATM/ATR-Inhibitor
