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Molekulargewicht:
384,27 Degrasyn (WP1130) ist ein selektiver Deubiquitinase-Inhibitor (DUB: USP5, UCH-L1, USP9x, USP14 und UCH37) und unterdrückt auch Bcr/Abl, auch a JAK2-Transducer (ohne das 20S-Proteasom zu beeinflussen) und Transkriptionsaktivator (STAT).
Biologische Aktivität Zusätzlich zur schnellen Herunterregulierung von Bcr/Abl, ohne Bcr oder c-Abl zu beeinflussen, reguliert WP1130 auch die Stabilität von Jak2 und c- Myc, ohne andere Kinasen (HER1, HER2, c-Kit, FAK, ERK1, ERK2, Akt, Btk, Src und Src-verwandte Kinasen) oder Transkriptionsfaktoren (Wildtyp p53, STAT1, STAT3, STAT5, c-Jun, NF-κB und Max). Im Gegensatz zu Adaphostin und Trisenox induziert WP1130 eine Herunterregulierung von Bcr/Abl innerhalb von 60 Minuten. WP1130 ist wirksamer bei der Induktion der Apoptose von myeloiden und lymphoiden Tumorzellen mit einem IC50 von ~0,5-2,5 µM im Vergleich zu normalen CD34+ hämatopoetischen Vorläufern, dermalen Fibroblasten oder Endothelzellen mit einem IC50 von ~5-10 µM. WP1130 (5 μM) reguliert sowohl das Wildtyp- als auch das mutierte T315I-Bcr/Abl-Protein spezifisch und schnell herunter, ohne die bcr/abl-Genexpression zu beeinflussen oder den proteasomalen Abbauweg in Zellen der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zu aktivieren, begleitet von der Induktion der Apoptose. WP1130 ist wirksamer bei der Verringerung der Bildung von Leukämiezellkolonien im Vergleich zu normalen Vorläuferzellen und wirksamer gegen primäre Leukämiezellen, die die T315I-Mutation beherbergen. WP1130 induziert einen schnellen proteasomabhängigen Abbau des c-Myc-Proteins in MM-1 multiplem Myelom und anderen Tumorzelllinien, korreliert mit der Hemmung des Tumorwachstums. Im Gegensatz zu AG490 wirkt WP1130 als teilweise selektiver Deubiquitinase (DUB)-Inhibitor, um eine schnelle und deutliche Akkumulation von polyubiquitinierten (K48/K63-verknüpften) Proteinen in juxtanukleäre Aggresomen zu induzieren, ohne die Proteasomenaktivität zu beeinträchtigen. WP1130 (5 μM) hemmt direkt die DUB-Aktivität von USP9x, USP5, USP14, UCH-L1 und UCH37, jedoch nicht UCH-L3, was zu einer Herunterregulierung von antiapoptotischen und einer Hochregulierung von proapoptotischen Proteinen wie MCL-1 und p53 führt. Die Verabreichung von WP1130 hemmt das Wachstum von K562-Tumoren sowie von Wildtyp-Bcr/Abl- und T315I-mutanten Bcr/Abl-exprimierenden BaF/3-Zellen, die in Nacktmäuse transplantiert wurden. In Übereinstimmung mit der Herunterregulierung von c-Myc zeigt WP1130 eine starke inhibitorische Aktivität gegen A375-Melanomtumore, die in Nacktmäusen etabliert wurden. Protokoll (nur als Referenz) Zellassay: [1]
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Cell lines
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BV173, BV173R, K562, and BaF/3
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Concentrations
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Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM
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Incubation Time
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72 hours
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Method
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Cells are treated with increasing concentrations of WP1130 (0.08-10 μM) in 96-well plates. Plates are incubated at 37 °C for 72 hours, after which 20 μL of MTT reagent is added, and the plates are incubated at 37 °C for another 2 hours. Cells are lysed with 100 μL lysis buffer (20% sodium dodecyl sulfate [SDS] in 50% N, N-dimethylformamide adjusted to pH 4.7 with 80% acetic acid and 1 M hydrochloric acid; final concentration of acetic acid is 2.5% and hydrochloric acid is 2.5%) and incubated for 6 hours. The optical density of each sample at 570 nm is determined with a SPECTRA MAX M2 plate reader.
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Tierstudie: [1]
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Animal Models
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Swiss Nu/Nu mice transplanted with K562 tumor cells, BaF/3wt cells, or BaF/3/T315I cells
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Formulation
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Formulated in solution of 1:1 dimethylsulfoxide to polyethylene glycol 300
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Dosages
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~40 mg/kg every other day
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Administration
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Injected intraperitoneally
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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384.27
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Formula
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C19H18BrN3O
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CAS No.
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856243-80-6
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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77 mg/mL
(200.37 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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18 mg/mL
(46.84 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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(S,E)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-N-(1-phenylbutyl)acrylamide
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Angiogenese > Bcr-Abl-Inhibitor
