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Molekulargewicht:
579,69 CGI1746 ist ein potenter und hochselektiver niedermolekularer Inhibitor des Btk mit einer IC50 von 1,9 nM.
Biologische Aktivität CGI1746 ist spezifisch für Btk mit ∼1.000- Faltungsselektivität gegenüber Kinasen der Tec- und Src-Familie. In einem ATP-freien kompetitiven Bindungsassay beträgt die Dissoziationskonstante für Btk 1,5 nM. CGI1746 hemmt die Btk-Aktivität in einem neuen Bindungsmodus, der eine inaktive, nicht phosphorylierte Enzymkonformation stabilisiert. CGI1746 hemmt sowohl Auto- als auch Transphosphorylierungsschritte, die für die Enzymaktivierung notwendig sind. CGI1746 hemmt mit IC50s von 134 nM bzw. 42 nM die anti-IgM-induzierte murine und humane B-Zell-Proliferation vollständig, hatte jedoch keine Wirkung auf die anti-CD3- und anti-CD28-induzierte T-Zell-Proliferation. CGI1746 hemmt stark die Proliferation von CD27+IgG+ B-Zellen, die aus den Mandeln von vier menschlichen Spendern mit einer durchschnittlichen IC50 von 112 nM isoliert wurden. In Makrophagen beseitigt CGI1746 die FcγRIII-induzierte TNFα-, IL-1β- und IL-6-Produktion. CGI1746 hemmt die Produktion von TNFα, IL-1β und in geringerem Maße die IL-6 (drei- bis achtfach höhere IC50)-Produktion in menschlichen Monozyten, die mit immobilisierten oder löslichen Immunkomplexen stimuliert werden. CGI1746 hebt die B-Zell-abhängige Arthritis auf. Die Behandlung mit CGI1746 (100 mg/kg, sc, zweimal tägliche Dosierung) führt zu einer signifikanten Hemmung (97%) des gesamten klinischen Arthritis-Scores. Die Behandlung mit CGI1746 reduziert TNFα, IL-1β und IL-6 sowie MCP1 und MIP-1α sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene im passiven Anti-Kollagen-II-Antikörper-induzierten Arthritis-(CAIA)-Modell erheblich. CGI1746 zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit wie die TNFα-Blockade und reduziert signifikant die klinischen Scores sowie Gelenkentzündungen bei Mäusen oder Ratten mit etablierter Arthritis. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]
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Lanthascreen assay
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Lanthascreen assay is performed at Km for ATP (10 μM) with human full-length Btk (C-terminal V5-His6 expressed in Sf9 cells) and quantified on an EnVision.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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579.69
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Formula
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C34H37N5O4
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CAS No.
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910232-84-7
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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N/A
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(172.5 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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100 mg/mL
(172.5 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-[3-[4,5-dihydro-4-methyl-6-[[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]amino]-5-oxopyrazinyl]-2-methylphenyl]-4-(1,1-dimethylethyl)-benzamide
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Angiogenese > BTK-Inhibitor
