PF-03814735 942487-16-3

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Molekulargewicht:
474,48 PF-03814735 ist ein neuartiger, potenter und reversibler Inhibitor von Aurora A/B mit einer IC50 von 0,8 nM/5 nM, weniger potent gegenüber Flt3, FAK, TrkA, und minimal aktiv gegenüber Met und FGFR1. Phase 1.
Biologische Aktivität In intakten Zellen reduziert die inhibitorische Aktivität von PF-03814735 auf die Kinasen Aurora1 und Aurora2 die Spiegel von Phospho-Aurora1 (Thr 232, ein sensitiver Marker der Aurora1-Aktivität, mit IC50 ~ 20 nM), Phosphohiston H3 (mit IC50 ~ 50 nM) und Phospho-Aurora2 (mit IC50 ~150 nM). PF-03814735 bewirkt eine Blockierung der Zytokinese, was zu einer Hemmung der Zellproliferation und der Bildung polyploider mehrkerniger Zellen führt. Eine neuere Forschung zeigt, dass kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) und in geringerem Maße Dickdarmkrebslinien sehr empfindlich auf PF-03814735 reagieren. Der Status der Myc-Genfamilie und der Mitglieder des Retinoblastom-Signalwegs korreliert signifikant mit der Wirksamkeit von PF-03814735. Eine einmal tägliche orale Dosierung von ≥ 20 mg/kg PF-03814735 für 10 Tage an Mäuse, die HCT-116-Xenotransplantate trugen, führte zu einer statistisch signifikanten und dosisabhängigen Hemmung des Tumorwachstums von ≥ 50 % im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Mäusen. Die Hemmung ist mit einer Verringerung der phosphorylierten Histon-H3-Spiegel verbunden. Bei fünf weiteren Xenotransplantat-Tumormodellen, einschließlich A2780 Ovarialkarzinom, MDA-MB-231 Mammakarzinom, Kolo-205 und SW620 kolorektalen Karzinomen und HL-60 akuter Promyelozytärer Leukämie, wird eine signifikante Antitumor-Wirksamkeit als Einzelwirkstoff beobachtet. In-vivo-Experimente mit zwei SCLC-Xenotransplantatmodellen bestätigen die Sensitivität von Myc-gengetriebenen Modellen gegenüber PF-03814735 und eine mögliche Zeitplanabhängigkeit von MYC/c-Myc-getriebenen Tumoren. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]

Recombinant Kinase Assays

Aurora1 and Aurora2 proteins are produced as full-length His-tag recombinant proteins expressed in insect cells. For the Aurora2 kinase assay, phosphorylation of the substrate peptide by recombinant Aurora2 protein is assessed by a Z'-LYTE assay at 3 to 300 μM ATP and various concentrations of PF-03814735 over 60 minutes, at a substrate peptide concentration of 2 μM (biotinylated LRRWSLG, ×4). Phosphorylation is linear over this time for all conditions. For the Aurora1 kinase assay, phosphorylation of the substrate peptide by recombinant Aurora1 protein is assessed by a scintillation proximity assay in a 96-well plate format in which the incorporation of 33P into the peptide substrate (biotinylated LRRWSLG, ×4) is measured by capturing the peptide on a streptavidin scintillation proximity assay bead.

Zellassay: [1]

Cell lines	HCT-116 cell
Concentrations	300 nM
Incubation Time	4, 8, 12, 24, 48, or 72 hours
Method	Cell lines are grown in appropriate media and evaluated after 48 h of exposure to either PF-03814735 or vehicle, followed by cell number determination in a Coulter Counter. Proliferation (as measured by an increase in cell number) is expressed as a percent of untreated controls. To evaluate the PF-03814735 exposure time required for antiproliferative activity, HL-60 cell cultures are cultured in RPMI medium supplemented with 15% heat-inactivated fetal bovine serum and exposed to various PF-03814735 concentrations for 4, 8, 12, 24, and 48 hours, followed by a washout step and incubation with growth media without PF-03814735 for the remainder of the 72-h assay period. Continuous exposure to PF-03814735 for 72 hours is also evaluated. Cell counts are determined by a Coulter Counter.

Tierstudie: [1]

Animal Models	HCT116 tumors are implanted s.c. on the right flank of nude mice.
Formulation	PF-03814735 is formulated as a solution in cremophor EL [cremophor/ethanol/0.9% saline (12.5%/12.5%/75%)].
Dosages	10, 20, 30 mg/kg
Administration	Administered orally
Solubility	2% Cremophor EL, 2% N,N-dimethylacetamide, pH 5.0, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Chemische Informationen

Molecular Weight (MW)	474.48
Formula	C23H25F3N6O2
CAS No.	942487-16-3

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	0.4 mg/mL (
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
	In vivo	2% Cremophor EL, 2% N,N-dimethylacetamide, pH 5.0	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	Acetamide, N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(cyclobutylamino)-5-(trifluoromethyl)-2-pyrimidinyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1,4-imin-9-yl]-2-oxoethyl]-

Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

Produktgruppe : Angiogenese > BTK-Inhibitor