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Molekulargewicht:
517,60 MGCD-265 ist ein potenter Multi-Target- und ATP-kompetitiver Inhibitor von c-Met und VEGFR1/2/3 mit IC50 von 1 nM, 3 nM/ jeweils 3 nM/4 nM; hemmt auch Ron und Tie2. Phase 1/2.
Biologische Aktivität MGCD-265 ist ein Multi-Target-Inhibitor von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen. MGCD-265 hemmt stark Met, MetY1235D, MetM1250T, VEGFR1, VEGF2, VEGF3, Ron und Tie2 mit IC50-Werten im Bereich von 1 nM bis 7 nM. MGCD-265 hemmt die Zellproliferation sowohl in c-Met-getriebenen Tumorzellen (MKN45, MNNG-HOS und SNU-5) als auch in nicht-c-Met-getriebenen Tumorzellen (HCT116 und MDA-MB-231), mit IC50 Werte von 6 nM–30 nM bzw. 1 μM–3 μM. In MKN45-Zellen mit Serummangel hemmt MGCD-265 (40 nM–5 μM) effektiv die c-Met-Phosphorylierung und ihre nachgeschalteten Signalwege, einschließlich Erk, Akt, Stat3 und Fak. MGCD-265 (6 nM–1 μM) induziert auch Apoptose in MKN45-Zellen. In c-Met-getriebenen oder nicht-c-Met-getriebenen Mäusen Xenograft-Modellen von MKN45-, U87MG-, MDA-MB-231-, COLO205- und A549-Tumorzellen hemmt MGCD-265 (20 mg/kg–60 mg/kg) Tumorwachstum und c-Met-Signalisierung. MGCD-265 (40 mg/kg) reguliert auch Gene, die an der Angiogenese beteiligt sind, einschließlich VEGF und IL-8, sowohl im Tumor als auch im Plasma von Mäusen mit U87MG-Xenotransplantat herunter. MGCD-265 hemmt auch den Plasmaspiegel von Shed-Met. Verfahren Zellen werden 72 Stunden lang mit MGCD-265 behandelt und die Zellzahl wird als Funktion der mitochondrialen Aktivität bestimmt, gefolgt von Inkubation mit MTT für 4 Stunden. Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > c-Met-Inhibitor
