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Molekulargewicht:
383,4 AMG 208 ist ein hochselektiver c-Met-Inhibitor mit einer IC50 von 9 nM. Phase 1.
Biologische Aktivität AMG-208 zeigt die starke Hemmung der Kinase-c-Met-Aktivität mit einer IC50 von 9 nM in einem zellfreien Assay. Außerdem führt die Behandlung mit AMG-208 auch zur Hemmung der HGF-vermittelten c-Met-Phosphorylierung in PC3-Zellen mit einer IC50 von 46 nM. Die Inkubation von AMG-208 mit Ratten- und Humanlebermikrosomen in Gegenwart von NADPH liefert qualitativ C6-Phenylaren-Oxidationsprodukte als Hauptmetaboliten. Die Vorinkubation von AMG-208 mit humanen Lebermikrosomen für 30 Minuten zeigt eine starke zeitabhängige Hemmung der CYP3A4-Stoffwechselaktivität mit einer IC50 von 4,1 μM, was einer achtfachen Abnahme gegenüber der IC50 (32 μM) ohne Vorinkubation entspricht. AMG-208 ist ein dualer selektiver c-MET- und RON-Inhibitor. Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten zeigt AMG-208 (0,5 mg/kg iv) eine hohe Bioverfügbarkeit mit Cl von 0,37 L/h/kg, Vss von 0,38 L/kg und T1/2 von 1 Stunde, während AMG-208 ( 2 mg/kg iv) zeigt eine Bioverfügbarkeit mit AUC0→∞ von 2517 ng·h/ml bzw. F von 43%.
In-vitro-Kinase-Assay IC50-Messungen gegen c-Met-Kinase und ihre Mutanten werden unter Verwendung von homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenz-Assays (HTRF) bestimmt. AMG-208 wird in einer 10-Punkte-Dosis-Wirkungs-Kurve für jedes Enzym unter Verwendung einer ATP-Konzentration von zwei Drittel Km für jedes getestet. Die meisten Assays bestehen aus Enzym gemischt mit Kinase-Reaktionspuffer [20 mM Tris-HCl (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 100 mM NaCl, 1,5 mM EGTA]. Vor jedem Assay wird eine Endkonzentration von 1 mM DTT, 0,2 mM NaVO4 und 20 µg/ml BSA zugegeben. Für alle Assays werden 5,75 mg/ml Streptavidin-Allophycocyanin und 0,1125 nM Eu-PT66 unmittelbar vor der HTRF-Reaktion zugegeben. Die Platten werden 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und auf einem Discovery-Instrument abgelesen. Die Moleküle werden in einer 10-Punkte-Verdünnungsreihe für jedes c-Met-Konstrukt unter Verwendung einer ATP-Konzentration von zwei Dritteln des Km-Werts getestet, der für jede Enzympräparation bestimmt und berechnet wird mit die Eadie-Hofstee- und Lineweaver-Burke-Methoden.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > c-Met-Inhibitor
