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Produktbeschreibung

.cp_wz Tabelle {border-top: 1px solid #ccc; linker Rand: 1px solid #ccc; } .cp_wz Tabelle td {Rahmen rechts: 1px solid #ccc; Grenze-unten: 1px fest #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabelle th {border-right: 1px einfarbig #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Molekulargewicht: \ n 359.41 SGX-523 ist ein selektiver Met-Inhibitor mit IC50 von 4 nM, ohne Aktivität gegenüber BRAFV599E, c-Raf, Abl und p38α. Phase 1. \ n Biologische Aktivität SGX-523 gehört zur Klasse der c-Met / Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (HGFR) -Tyrosinkinase-Inhibitoren. SGX-523 stabilisiert MET in einer einzigartigen inaktiven Konformation, die für andere Proteinkinasen nicht zugänglich ist, was eine Erklärung für seine Selektivität nahelegt. SGX523 inhibiert wirksam die gereinigte katalytische MET-Domäne, jedoch nicht die nahe verwandte Rezeptortyrosinkinase RON. SGX523 zeigt eine ATP-kompetitive Inhibition mit einer höheren scheinbaren Affinität für die weniger aktive, nicht-phosphorylierte Form von MET [MET-KD (0P) mit einem Ki von 2,7 nM] gegenüber dem aktiveren Phosphoenzym [MET-KD (3P) mit ein Ki von 23 nM], ein Phänomen, das mit einer bevorzugten Bindung an eine inaktive Enzymkonformation konsistent ist. SGX523 hemmt die MET-vermittelte Signalweiterleitung, Zellproliferation und Zellmigration bei nanomolaren Konzentrationen, hatte jedoch keine Wirkung auf die Signalwirkung, die von anderen Proteinkinasen, einschließlich der eng verwandten RON, selbst in mikromolaren Konzentrationen abhängig ist. SGX523 verzögert das Wachstum von vorbestandenen GTL16-Tumoren signifikant, wenn es zweimal täglich in Dosen von ≥ 10 mg / kg oral verabreicht wird. SGX523 hemmt wirksam das U87MG-Tumorwachstum; bei zweimal täglich 30 mg / kg führt SGX523 zu einer deutlichen Regression von U87MG-Tumoren. SGX523, zweimal täglich mit 30 mg / kg dosiert, verzögert auch das Wachstum von H441-Tumoren mit gleichzeitiger Reduktion der MET-Autophosphorylierung im Tumor. SGX523-Inhibierung von MET in vivo ist mit der dosisabhängigen Hemmung des Wachstums von Tumor-Xenotransplantaten, die von menschlichen Glioblastom-, Lungen- und Magenkarzinomen abgeleitet sind, verbunden, was die Abhängigkeit dieser Tumore von der MET-katalytischen Aktivität bestätigt. Kinasetests Anfangsgeschwindigkeitskonstanten werden bei 21 ° C in Gegenwart von 100 mM HEPES (pH 7,5), 0,3 mg / ml Poly (Glu-Tyr) -Peptidsubstrat, 10 mM MgCl 2, 1 mg / ml Rinderserumalbumin, 5% gemessen. DMSO, 20 nM MET-KD und verschiedene Konzentrationen von ATP und SGX523. Gesamtreaktionsvolumina (20 & mgr; l) werden mit 20 & mgr; l Kinase-Glo-Detektionspuffer gequencht. Die Lumineszenz wird in einem Plattenleseluminometer detektiert und die Ergebnisse werden durch nichtlineare Regression analysiert. Verfahren MDCK-Zellen werden mit 1 × 10 3 pro Vertiefung in einer Platte mit 24 Vertiefungen ausgesät und bei 37 ° C in 5% CO 2 für 1 Woche in MEM und 10% fötalem Rinderserum inkubiert. HGF (90 ng / ml) und verschiedene Konzentrationen von SGX523 werden zugegeben und die Zellen werden für weitere 18 Stunden inkubiert (37 ° C, 5% CO & sub2; befeuchteter Inkubator) und sichtbar gemacht. A549-Zellen werden in Platten mit 12 Vertiefungen plattiert (6 × 10 4 pro Vertiefung) und bis zur Konfluenz inkubiert, um die Zellmigration zu untersuchen. Ein Kanal wird durch Kratzen mit einer Pipettenspitze in die Monoschichten eingeführt. Verschiedene Verdünnungen der Verbindung werden in Hungermedium in Gegenwart und in Abwesenheit von HGF (90 ng / ml) zugegeben. Die Vertiefungen werden nach 20 Uhr auf Zellmigration überprüft

Produktgruppe : Protein-Tyrosin-Kinase > c-Met-Inhibitor

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