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SGX-523 1022150-57-7

Produktbeschreibung

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Molekulargewicht:
359.41 SGX-523 ist ein selektiver Met-Inhibitor mit einer IC50 von 4 nM, keine Aktivität gegenüber BRAFV599E, c-Raf, Abl und p38α. Phase 1.
Biologische Aktivität SGX-523 gehört zur Klasse der c-Met/Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (HGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitoren. SGX-523 stabilisiert MET in einer einzigartigen inaktiven Konformation, die für andere Proteinkinasen nicht zugänglich ist, was eine Erklärung für seine Selektivität nahelegt. SGX523 hemmt wirksam die gereinigte katalytische MET-Domäne, jedoch nicht die eng verwandte Rezeptor-Tyrosinkinase RON. SGX523 zeigt eine ATP-kompetitive Hemmung mit höherer scheinbarer Affinität für die weniger aktive, nicht phosphorylierte Form von MET [MET-KD(0P), mit einem Ki von 2,7 nM] gegenüber dem aktiveren Phosphoenzym [MET-KD(3P), mit a Ki von 23 nM], ein Phänomen, das mit einer bevorzugten Bindung an eine inaktive Enzymkonformation übereinstimmt. SGX523 hemmt die MET-vermittelte Signalübertragung, Zellproliferation und Zellmigration bei nanomolaren Konzentrationen, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Signalübertragung in Abhängigkeit von anderen Proteinkinasen, einschließlich der eng verwandten RON, selbst bei mikromolaren Konzentrationen. SGX523 verzögert signifikant das Wachstum von präetablierten GTL16-Tumoren, wenn es oral in Dosen von ≥ 10 mg/kg zweimal täglich verabreicht wird. SGX523 hemmt das Tumorwachstum von U87MG stark; Bei einer Dosierung von 30 mg/kg zweimal täglich führt SGX523 zu einer deutlichen Rückbildung von U87MG-Tumoren. SGX523, zweimal täglich mit 30 mg/kg dosiert, verzögert auch das Wachstum von H441-Tumoren bei gleichzeitiger Verringerung der MET-Autophosphorylierungsspiegel des Tumors. Die SGX523-Hemmung von MET in vivo ist mit der dosisabhängigen Hemmung des Wachstums von Tumor-Xenotransplantaten aus humanem Glioblastom, Lungen- und Magenkrebs verbunden, was die Abhängigkeit dieser Tumoren von der katalytischen Aktivität von MET bestätigt. Kinase-Assays Die anfänglichen Geschwindigkeitskonstanten werden bei 21 °C in Gegenwart von 100 mM HEPES (pH 7,5), 0,3 mg/ml Poly(Glu-Tyr)-Peptidsubstrat, 10 mM MgCl2, 1 mg/ml Rinderserumalbumin, 5 % gemessen. DMSO, 20 nM MET-KD und verschiedene Konzentrationen von ATP und SGX523. Gesamtreaktionsvolumina (20 µl) werden mit 20 µl Kinase-Glo-Nachweispuffer gequencht. Die Lumineszenz wird in einem plattenlesenden Luminometer nachgewiesen und die Ergebnisse werden durch nichtlineare Regression analysiert. Methode MDCK-Zellen werden mit 1 × 103 pro Vertiefung in eine 24-Well-Platte ausgesät und bei 37 °C in 5 % CO2 für 1 Woche in MEM und 10 % fötalem Rinderserum inkubiert. HGF (90 ng/ml) und verschiedene Konzentrationen von SGX523 werden zugegeben und die Zellen werden weitere 18 Stunden inkubiert (37 °C, 5 % CO2 befeuchteter Inkubator) und visualisiert. A549-Zellen werden in 12-Well-Platten (6 × 104 pro Well) ausplattiert und bis zur Konfluenz inkubiert, um die Zellmigration zu untersuchen. Durch Ankratzen mit einer Pipettenspitze wird ein Kanal in die Monolayer eingebracht. Verschiedene Verdünnungen der Verbindung werden in An- und Abwesenheit von HGF (90 ng/ml) in Hungermedium zugegeben. Die Vertiefungen werden nach 24 Stunden auf Zellmigration überprüft

Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > c-Met-Inhibitor