10058-F4 403811-55-2

Molekulargewicht:
249.35 10058-F4 ist ein c-Myc-Inhibitor, der spezifisch die c-Myc-Max-Interaktion hemmt und die Transaktivierung der c-Myc-Zielgenexpression verhindert.
Biologische Aktivität 10058-F4 hemmt das Wachstum von Leukämiezellen und die Dimerisierung von Myc und Max. 10058-F4 induziert den Zellzyklusarrest und die Apoptose von AML-Zellen. 10058-F4 stoppt AML-Zellen in der G0/G1-Phase, reguliert die c-Myc-Expression herunter und reguliert die CDK-Inhibitoren p21 und p27 hoch. In der Zwischenzeit induziert 10058-F4 Apoptose durch Aktivierung des mitochondrialen Signalwegs, gezeigt durch Herunterregulierung von Bcl-2, Hochregulierung von Bax, Freisetzung von zytoplasmatischem Cytochrom C und Spaltung von Caspase 3, 7 und 9. Darüber hinaus induziert 10058-F4 auch die myeloische Differenzierung , möglicherweise durch Aktivierung mehrerer Transkriptionsfaktoren. In ähnlicher Weise konnte 10058-F4-induzierte Apoptose und Differenzierung auch in primären AML-Zellen beobachtet werden. 10058-F4 senkt die c-Myc-Proteinspiegel, hemmt die Proliferation von HepG2-Zellen wahrscheinlich durch Hochregulierung des Cyclin-abhängigen Kinase (cdk)-Inhibitors p21WAF1 und senkt die intrazellulären Spiegel von &agr;-Fetoprotein (AFP). Die Behandlung mit 10058-F4 reguliert auch die reverse Transkriptase der humanen Telomerase (hTERT) auf Transkriptionsebene herunter. Zusätzlich zur Hemmung der Proliferation von HepG2-Zellen erhöht 10058-F4 die Empfindlichkeit gegenüber herkömmlichen Chemotherapeutika, Doxorubicin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin. Maximale Plasmakonzentrationen von 10058-F4 von ca. 300 μM werden nach 5 min beobachtet und fallen nach 360 min nach einer einzelnen iv-Dosis unter die Nachweisgrenze ab. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Daten werden am besten durch ein offenes, lineares Zwei-Kompartiment-Modell angenähert. Die höchsten Gewebekonzentrationen von 10058-F4 werden in Fett, Lunge, Leber und Niere gefunden. Die maximalen Tumorkonzentrationen von 10058-F4 sind mindestens zehnmal niedriger als die maximalen Plasmakonzentrationen. Acht Metaboliten von 10058-F4 werden in Plasma, Leber und Niere identifiziert. Die terminale Halbwertszeit von 10058-F4 beträgt ca. 1 h und das Verteilungsvolumen >200 ml/kg. Nach iv-Behandlung von Mäusen mit entweder 20 oder 30 mg/kg 10058-F4 wird keine signifikante Hemmung des Tumorwachstums beobachtet. Protokoll (nur als Referenz) Zellassay: [1]

Cell lines	HL-60, U937, and NB-4 cells
Concentrations	0, 30, 60, 90, 120, 150 μM
Incubation Time	72 h
Method	Cells, plated in 96-well plates (105/mL for cell lines and 5 &times 105/mL for primary leukemic cells), are treated in triplicate with indicated concentrations of 10058-F4. At various time points, 20 μL 5 mg/mL MTT is added to each well. After incubation at 37°C for 3 hours, the MTT medium is removed and 100 μL DMSO lysis buffer is added. The number of viable cells is assessed by the percentage of absorbance of treated cells relative to that of solvent controls, using 570-nm wavelength on a spectrophotometer.

Tierstudie: [3]

Animal Models	PC-3 and DU145 xenografted SCID mice
Formulation
Dosages	20 or 30 mg/kg
Administration	i.v.

Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Chemische Informationen

Molecular Weight (MW)	249.35
Formula	C12H11NOS2
CAS No.	403811-55-2

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	50 mg/mL (200.52 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (

Chemical Name	4-Thiazolidinone, 5-[(4-ethylphenyl)methylene]-2-thioxo

Produktgruppe : Zellzyklus > c-Myc-Inhibitor