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Molekulargewicht:
376,25 SCH 900776 ist ein selektiver Chk1-Inhibitor mit IC50 von 3 nM. Es zeigt eine 500-fache Selektivität gegenüber Chk2. Phase 2.
Biologische Aktivität SCH 900776 ist ein weniger wirksamer Inhibitor von Chk2 und CDK2 mit einer IC50 von 1,5 µM bzw. 0,16 µM. SCH 900776 zeigt keine signifikante Hemmung der mikrosomalen Isoformen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 der menschlichen Leber von Cytochrom P450. SCH 900776 induziert einen dosisabhängigen Verlust der DNA-Replikationsfähigkeit 24 Stunden nach Hydroxyharnstoff-Exposition. SCH 900776 verstärkt die γ-H2AX-Reaktion von Hydroxyharnstoff, 5-Fluoruracil und Cytarabin. In Kombination mit einem Antimetaboliten induziert SCH 900776 die Akkumulation von γ-H2AX innerhalb von 2 Stunden, was auf einen Kollaps der Replikationsgabel und doppelsträngige DNA-Brüche hinweist. Darüber hinaus unterdrückt SCH 900776 die Akkumulation der Autophosphorylierung von Chk1 pS296 in einer dosisabhängigen Weise. Die Exposition von proliferierenden WS1-Zellen gegenüber SCH 900776 ist mit einer schnellen, dosisabhängigen Akkumulation von Chk1 pS345 verbunden, was darauf hindeutet, dass zyklische Populationen normaler Zellen nach Exposition gegenüber SCH 900776 als Teil eines sinnlosen Zyklus, möglicherweise angetrieben durch Kinasen der AT-Familie, Chk1 pS345 induzieren und DNA-PK. 30 Minuten nach Gemcitabin verabreicht, reichen 4 mg/kg SCH 900776 aus, um den γ-H2AX-Biomarker zu induzieren, während 8 mg/kg im Vergleich zu Gemcitabin oder SCH 900776 allein zu einer verstärkten pharmakodynamischen Tumor- und Regressionsreaktion führen. Eine Dosissteigerung von SCH 900776 (16 mg/kg und 32 mg/kg) induziert schrittweise Verbesserungen der Tumorreaktion. Wichtig ist, dass Dosen von SCH 900776 mit einer robusten Biomarkeraktivierung und einer verbesserten Tumorreaktion nicht mit einer erhöhten Toxizität von Gemcitabin auf hämatologische Parameter in BALB/c-Mäusen verbunden sind. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]
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Chk1 SPA assay
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An in vitro assay utilizing recombinant His-Chk1 expressed in the baculovirus expression system as an enzyme source and biotinylated peptide based upon CDC25C as substrate. His-Chk1 is diluted to 32 nM in kinase buffer containing 50 mM Tris pH 8.0, 10 mM MgCl2, and 1 mM DTT. CDC25C (CDC25 Ser216 C-term biotinylated peptide) peptide is diluted to 1.93 μM in kinase buffer. For each kinase reaction, 20 μL of 32 nM Chk1 enzyme solution and 20 μL of 1.926 μM CDC25C are mixed and combined with 10 μL of SCH 900776 diluted in 10% DMSO, making final reaction concentrations of 6.2 nM Chk1, 385 nM CDC25C and 1% DMSO after addition of start solution. The reaction is started by addition of 50 μL of start solution consisting of 2 μM ATP and 0.2 μCi of 33P-ATP, making a final reaction concentration of 1 μM ATP, with 0.2 μCi of 33P-ATP per reaction. Kinase reactions run for 2 hours at room temperature and are stopped by the addition of 100 μL of stop solution consisting of 2 M NaCl, 1% H3PO4, and 5 mg/mL Streptavidin-coated SPA beads. SPA beads are captured using a 96-well GF/B filter plate and a Filtermate universal harvester. Beads are washed twice with 2 M NaCl and twice with 2 M NaCl with 1% phosphoric acid. Signal is then assayed using a TopCount 96-well liquid scintillation counter. Dose-response curves are generated from duplicate 8 point serial dilutions of SCH 900776. IC50 values are derived by nonlinear regression analysis.
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Tierstudie: [1]
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Animal Models
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Female nude mice injected subcutaneously with A2780 or MiaPaCa2 cells
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Formulation
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Formulated in 20% hydroxypropyl β-cyclodextrin
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Dosages
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~50 mg/kg
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Administration
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Administered intraperitoneally
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Solubility
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15% Captisol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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376.25
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Formula
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C15H18BrN7
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CAS No.
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891494-63-6
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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3 mg/mL
(7.97 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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15% Captisol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-((R)-piperidin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Zellzyklus > Chk-Inhibitor
