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Molekulargewicht:
513.61 CX-5461 ist ein Inhibitor der rRNA-Synthese, hemmt selektiv die Pol I-getriebene Transkription von rRNA mit einer IC50 von 142 nM, hat keine Wirkung auf Pol II und besitzt 250- bis 300-fache Selektivität für die Hemmung der rRNA-Transkription gegenüber der DNA-Replikation und Proteintranslation.
Biologische Aktivität CX-5461 hemmt selektiv die rRNA-Synthese (Pol I IC50=142 nM; Pol II IC50 > 25 μM; Selektivität ~ 200-fach) in den HCT-116-Zellen. Die selektive Hemmung der rRNA-Synthese durch CX-5461 wird in zwei anderen humanen soliden Tumorzelllinien bestätigt; Melanom A375 (Pol I IC50 = 113 nM; Pol II IC50 > 25 μM) und Pankreaskarzinom MIA PaCa-2 (Pol I IC50 = 54 nM; Pol II IC50 ~25 mM). CX-5461 besitzt eine 250- bis 300-fache Selektivität für die Hemmung der rRNA-Transkription gegenüber der DNA-Replikation und Proteintranslation. CX-5461 zeigt eine breite antiproliferative Wirksamkeit in einer Reihe von Krebszelllinien in menschlichen Krebszelllinien, hat jedoch eine minimale Wirkung auf die Lebensfähigkeit nicht transformierter menschlicher Zellen. Die mediane EC50 über alle getesteten Zelllinien beträgt 147 nM, dennoch haben alle normalen Zelllinien EC50-Werte von ungefähr 5.000 nM. Die Auswertung der antiproliferativen Dosisreaktion für HCT-116-, A375- und MIA PaCa-2-Zelllinien ergibt EC50-Werte von 167, 58 und 74 nM. CX-5461 induziert durch einen p53-unabhängigen Prozess eher Autophagie und Seneszenz in soliden Tumorkrebszellen als Apoptose. CX-5461 ist oral bioverfügbar und zeigt in vivo Antitumoraktivität gegen humane solide Tumoren in Maus-Xenotransplantatmodellen. CX-5461 zeigt einen signifikanten MIA PaCa-2 TGI mit einem TGI von 69 % an Tag 31, vergleichbar mit dem von Gemcitabin (63 % TGI). Gemcitabin ist eine Positivkontrolle, die einmal alle 3 Tage mit 120 mg/kg intraperitoneal verabreicht wird. Ebenso zeigt CX-5461 einen signifikanten A375-TGI mit einem TGI von 79% an Tag 32.
Produktgruppe : DNA-Schäden > DNA/RNA-Synthese-Inhibitor
