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Produktbeschreibung


Molekülmasse:
665.66 PF-00562271 ist das benzolsulfonat-Salz der PF-562271, das ist ein potenter, ATP-Wettbewerb, reversible Inhibitor der FAK mit IC50 von 1,5 nM, ~ 10-fache weniger potenten für Pyk2 als FAK und > 100-fold Selektivität gegen andere Proteinkinasen, mit Ausnahme einiger CDKs. Phase 1.

Biologische Aktivität

PF-562271 zeigt die selektive hemmenden Effekte auf FAK und Pyk2 Tyrosin-Kinase-Aktivität mit IC50 von 1,5 nM und 14 nM, beziehungsweise. Und in zellbasierte Assays, die IC50 PF-562271 gezeigt, 5 nM für FAK, die selektiver im Vergleich zu anderen Kinase-Ziele. 2 dimensionale (2D) Kulturen führt PF-562271 bzw. eine Dosis-abhängige Zelle Vermehrung Hemmung in FAK-WT, FAK−/− und FAK-Kinase-Mangel (KD) Zellen mit IC50 3.3 μM, μM 2.08 und 2.01 μM.

In mehreren menschlichen s.c. Xenograft-Modellen PF-562271 Dosis-abhängige Tumor Wachstum Hemmung Exponate und erzeugt maximale Tumor Hemmung für PC - 3M, BT474, BxPc3 und LoVo zwischen 78 % und 94 % Hemmung bei Dosen von 25 bis 50 mg/kg zweimal täglich ohne Gewichtsverlust, Morbidität oder Tod. PF-562271 (25 mg/kg p.o.) führt zu einer signifikanten Abnahme der Tumor Fortschreiten in beiden subkutane und Knochen Metastasen PC3M-Luc-C6 Xenograft-Modelle. In einem Huh7.5 Hepatozelluläres Karzinom Xenograft-Modell Kombinationstherapie von Sunitinib und PF-562271 zielt auf Angiogenese und Tumor Aggressivität und erzeugt mehr signifikante Anti-Tumor-Wirkung als Monotherapeutikum durch die Blockierung von Tumorwachstum und Auswirkungen auf die Fähigkeit des Tumors, nach Zurücknahme der Therapie erholen.

Protokoll (nur für Referenzzwecke)

Kinaseprobe: [1]

Recombinant kinase assay and enzyme kinetics Briefly, purified-activated FAK kinase domain (amino acid 410–689) is reacted with 50 μM ATP and 10 μg per well of a random peptide polymer of Glu and Tyr, p(Glu/Tyr), in kinase buffer [50 mM HEPES (pH 7.5), 125 mM NaCl, and 48 mM MgCl2] for 15 minutes. Phosphorylation of p(Glu/Tyr) is challenged with serially diluted PF-562271 at 1/2-Log concentrations starting at a top concentration of 1 μM. Each concentration is tested in triplicate. Phosphorylation of p(Glu/Tyr) is detected with a general antiphospho-tyrosine (PY20) antibody followed by horseradish peroxidase (HRP)-conjugated goat anti-mouse IgG antibody. HRP substrate is added, and absorbance readings at 450 nm are obtained after addition of stop solution (2 M H2SO4). IC50 values are determined using the Hill-Slope Model. Broad kinase selectivity profiling is performed in house and by using the KinaseProfiler Selectivity Screening Service available through UpState Biotechnology.

Zellenprobe: [2]

Cell lines Squamous cell carcinoma (SCC)
Concentrations 0 to 1 μM
Incubation Time 72 hours
Method Cells are plated for 48 hours before addition of PF-562271. After 3 days cells are fixed by addition of ice cold 25% trichloroacetic acid (TCA) solution prior to staining with Sulforhodamine B (SRB) dye solution. Plates are washed with 1% glacial acetic acid, air-dried and resuspended in 10 mM Tris buffer, pH 10.5 before reading absorbance at 540 nm. Curve fitting and generation of IC50 values is carried out using GraphPad Prism 4 software from six replicates.

Tierstudie: [1]

Animal Models PC-3M, BT474, BxPc3, LoVo, U87MG, H125 and H460 cells are injected s.c. into the right flank of athymic female mice .
Formulation PF-562271 is dissolved in 5% Gelucire.
Dosages ≤100 mg/kg
Administration Administered via p.o.

Umwandlung von anderes Modell-Tiere, die auf der Grundlage von BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA-Leitlinienentwurf)

Species Baboon Dog Monkey Rabbit Guinea pig Rat Hamster Mouse
Weight (kg) 12 10 3 1.8 0.4 0.15 0.08 0.02
Body Surface Area (m2) 0.6 0.5 0.24 0.15 0.05 0.025 0.02 0.007
Km factor 20 20 12 12 8 6 5 3
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by Animal B Km
Animal A Km

Beispielsweise um die Dosis von Resveratrol verwendet für eine Maus (22,4 mg/kg) in einer Dosis, die basierend auf der BSA für eine Ratte zu ändern, Multiplizieren von 22,4 mg/kg mit der Km-Faktor für eine Maus, und teilen Sie dann durch die Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt sich eine Ratte Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) × mouse Km(3) = 11.2 mg/kg
rat Km(6)

Chemische Informationen

Molecular Weight (MW) 665.66
Formula

C21H20F3N7O3S.C6H6O3S

CAS No. 939791-38-5
Storage 3 years -20℃Powder
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms PF-562271 Besylate
Solubility (25°C) * In vitro DMSO 14 mg/mL heating (21.03 mM)
Water <1 mg/mL (
Ethanol <1 mg/mL (
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
Chemical Name N-methyl-N-(3-((2-(2-oxoindolin-5-ylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-ylamino)methyl)pyridin-2-yl)methanesulfonamide benzenesulfonate
Molarität Calculator Verdünnung Calculator Molekulargewicht Taschenrechner

Produktgruppe : Angiogenese > FAK-Inhibitor

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