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Molekulargewicht:
463,57 AZD4547 ist ein neuartiger selektiver FGFR-Inhibitor, der auf FGFR1/2/3 mit IC50 von 0,2 nM/2,5 nM/1,8 nM abzielt, schwächere Aktivität gegen FGFR4, VEGFR2(KDR) und wenig Aktivität gegen IGFR, CDK2 und p38 beobachtet. Phase 2/3.
Biologische Aktivität Im Vergleich zu FGFR1-3 zeigt AZD4547 eine schwächere Aktivität gegen FGFR4 mit einer IC50 von 165 nM. AZD4547 hemmt nur die rekombinante VEGFR2-(KDR)-Kinase-Aktivität mit einer IC50 von 24 nM im In-vitro-Selektivitätstest gegen ein vielfältiges Panel repräsentativer menschlicher Kinasen. AZD4547 bei 0,1 &mgr;M zeigt keine Aktivität gegen eine Reihe von rekombinanten Kinasen, einschließlich ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2 und PI3-Kinase. Konsequenterweise wird die starke Selektivität von AZD4547 für FGFR1-3 gegenüber FGFR4, IGFR und KDR auch in zellulären Phosphorylierungsassays beobachtet. AZD4547 hat eine starke antiproliferative Aktivität in vitro nur gegen Tumorzelllinien, die deregulierte FGFRs exprimieren, wie KG1a, Sum52-PE und KMS11 mit einer IC50 von 18-281 nM und ist inaktiv gegen MCF7 sowie mehr als 100 zusätzliche Tumorzelllinien. Die Behandlung mit AZD4547 hemmt die FGFR- und MAPK-Phosphorylierung in humanen Tumorzelllinien in einer dosisabhängigen Weise. AZD4547 hemmt auch wirksam die Phosphorylierung von FRS2 und PLCγ, stromabwärts gelegenen Markern der FGFR-Signalgebung. Insbesondere beeinflusst AZD4547 die AKT-Phosphorylierung in den Brustzelllinien MCF7 und Sum52-PE, jedoch nicht in den KG1a- und KMS11-Linien. Die Behandlung mit AZD4547 induziert signifikant Apoptose in Sum52-PE- und KMS11-Zellen, erhöht dramatisch den G1-Arrest, aber nicht die Apoptose in KG1a-Zellen und hat keine Wirkung auf die Zellzyklusverteilung oder Apoptose in MCF7-Zellen. Die orale Verabreichung von AZD4547 in einer Dosis von 3 mg/kg zweimal täglich bei Mäusen mit KMS11-Tumoren führt zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums von 53 % im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Kontrollen, und AZD4547 in einer Dosis von 12,5 mg/kg einmal täglich oder 6,25 mg/kg zweimal täglich führt zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums von 53 % zur Vervollständigung der Tumorstase, die mit einer dosisproportionalen pharmakodynamischen Modulation von Phospho-FGFR3 und einer reduzierten KMS11-Tumorzellproliferation verbunden ist. Darüber hinaus führt die orale Verabreichung von AZD4547 mit 12,5 mg/kg einmal täglich zu einer 65 %igen Hemmung des Tumorwachstums im FGFR1-Fusions-KG1a-Xenotransplantatmodell. Bei wirksamen Dosierungen zeigt AZD4547 keine antiangiogene Wirkung. AZD4547 hat keine signifikante Wirkung auf den Blutdruck und hat daher keine in vivo-Anti-KDR-Aktivität. Konsequenterweise ist die Dosierung von 6,25 mg/kg oral zweimal täglich AZD4547 in den Cediranib-sensitiven Xenotransplantatmodellen einschließlich Calu-6, HCT-15 und LoVo inaktiv.
Methode Zellen werden 72 Stunden lang verschiedenen Konzentrationen von AZD4547 ausgesetzt. Die antiproliferativen IC50-Werte werden durch den MTS-Proliferationsassay erhalten. Für die fluoreszenzaktivierte Zellsortierung (FACS) werden Zellen mit 70 % Ethanol fixiert und dann mit Propidiumiodid/RNase A-Markierungslösung inkubiert. Zellzyklusprofile werden mit einem FACSCalibur-Instrument und der CellQuest-Analysesoftware bewertet. Für die apoptotische Analyse werden Zellen und Medien vorsichtig geerntet und zentrifugiert, gefolgt vom Waschen der Zellpellets. Die Zellen werden dann für die Annexin V-Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-Färbung und die Propidiumiodid-Aufnahme verarbeitet. Der Anteil der Zellen, die sich positiv für Annexin V färben, wird dann mit einem FACSCalibur-Instrument bewertet und die Quadrantensortierung wird mit der CellQuest-Analysesoftware durchgeführt.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > FGFR-Inhibitor
