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Molekulargewicht:
332,4 KW-2449 ist ein mehrfach zielgerichteter Inhibitor, hauptsächlich für Flt3 mit IC50 von 6,6 nM, mäßig potent gegenüber FGFR1, Bcr-Abl und Aurora A; geringe Wirkung auf PDGFRβ, IGF-1R, EGFR. Phase 1.
Biologische Aktivität KW-2449, ein Multikinase-Inhibitor von FLT3, ABL, ABL-T315I und Aurora-Kinase, wird zur Behandlung von Leukämiepatienten untersucht. KW-2449 zeigt die starke wachstumshemmende Wirkung auf Leukämiezellen mit FLT3-Mutationen durch Hemmung der FLT3-Kinase, was zur Herunterregulierung von phosphoryliertem FLT3/STAT5, G1-Arrest und Apoptose führt. Die orale Verabreichung von KW-2449 zeigt eine dosisabhängige und signifikante Hemmung des Tumorwachstums im FLT3-mutierten Xenotransplantatmodell mit minimaler Knochenmarksuppression. Bei FLT3-Wildtyp-Leukämie induziert KW-2449 die Reduktion von phosphoryliertem Histon H3, G2/M-Arrest und Apoptose. Bei Imatinib-resistenter Leukämie trägt KW-2449 durch die gleichzeitige Herunterregulierung von BCR/ABL und Aurora-Kinasen zur Freisetzung der Resistenz bei. Die inhibitorische Aktivität von KW-2449 wird durch die Anwesenheit von menschlichem Plasmaprotein, wie z. B. saurem α1-Glykoprotein, nicht beeinflusst. KW-2449 besitzt durch mehrere Wirkmechanismen eine starke wachstumshemmende Wirkung gegen verschiedene Arten von Leukämie. KW-2449 hat eine signifikante Aktivität und rechtfertigt eine klinische Studie bei Leukämiepatienten mit FLT3-Mutationen sowie Imatinib-resistenten Mutationen. Die Phosphorylierungsspiegel von FLT3 und STAT5 werden durch KW-2449 dosisabhängig verringert. Darüber hinaus hemmt es wirksam ABL-T315I, das mit IM-Resistenz assoziiert ist, mit einer IC50 von 4 nM. Andererseits hat KW-2449 selbst bei einer Konzentration von 1 &mgr;M eine geringe Wirkung auf PDGFRβ, IGF-1R, EGFR und verschiedene Serin/Threonin-Kinasen. KW-2449 hat die potenten wachstumshemmenden Aktivitäten nicht nur gegen FLT3/ITD-exprimierende Leukämiezellen, sondern auch gegen FLT3/KDM-aktivierte und Wildtyp-FLT3-überexprimierende Leukämiezellen. Entsprechend seiner wachstumshemmenden Wirkung unterdrückt KW-2449 dosisabhängig die Phosphorylierungen von FLT3 (P-FLT3) und seinem nachgeschalteten Molekül Phospho-STAT5 (P-STAT5) in MOLM-13-Zellen. Darüber hinaus erhöht KW-2449 den Prozentsatz an Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus und reduziert umgekehrt den Prozentsatz an Zellen in der S-Phase, was zu einer Zunahme der apoptotischen Zellpopulation führt. KW-2449 kann konstitutiv aktive WT-FLT3-Kinase dephosphorylieren, aber nicht die Proliferation von Leukämiezellen hemmen, wenn diese nicht hauptsächlich von der FLT3-Kinase abhängig sind. KW-2449 wird schnell resorbiert und in einen Hauptmetaboliten M1 umgewandelt. Präklinische Studien zeigen, dass KW-2449 durch Monoaminoxidase-B (MAO-B) und Aldehydoxidase in seinen Hauptmetaboliten M1 umgewandelt wird.KW-2449 vermittelt Zytotoxizität durch Hemmung von FLT3/ITD.KW-2449 ist ein direkter Inhibitor von FLT3 und induziert die Hemmung seines nachgeschalteten Ziels STAT5. KW2449 interagiert synergistisch mit HDACIs, um in Ph+ CML-Zellen zeit- und konzentrationsabhängig Apoptose zu induzieren. KW2449 erhöht synergistisch die Letalität von Vorinostat/SNDX275 in CML-Zellen. Die Therapien von KW-2449 sind gegen zusätzliche IM-resistente Bcr/Abl+-Leukämiezellen aktiv. KW2449 reduziert mäßig die Phosphorylierung von Histon H3, einem Indikator für die Aurora B-Aktivität, in Nocodozol-behandelten K562-Zellen. Im MOLM-13-Tumor-Xenotransplantat-Modell zeigt die orale Verabreichung von KW-2449 für 14 Tage eine starke und signifikante Antitumorwirkung in einer dosisabhängigen Weise.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > FLT3-Inhibitor
