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Molekulargewicht:
495,55 MK-2461 ist ein potenter, mehrfach zielgerichteter Inhibitor für c-Met (WT/Mutanten) mit IC50 von 0,4-2,5 nM, weniger potent als Ron, Flt1 ; 8- bis 30-fach höhere Selektivität von c-Met-Targets gegenüber FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFRβ, KDR, Flt3, Flt4, TrkA und TrkB. Phase 1/2. .
Biologische Aktivität MK-2461 hemmt auch stark FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB und Flt4 mit IC50 von 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM und 78 nM, bzw. Im Vergleich zu Wildtyp-c-Met hemmt MK-2461 stärker die Aktivität von onkogenen c-Met-Kinase-Mutanten wie N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D und M1250T mit einer IC50 von 1,5 nM, 1,5 nM, 1,0 nM, 0,5 nM , bzw. 0,4 nM. MK-2461 bindet stärker an phosphoryliertes c-Met als an unphosphoryliertes c-Met. MK-2461 hemmt wirksam die ATP-induzierte Autophosphorylierung der COOH-terminalen Andockdomäne von c-Met, jedoch nicht der Aktivierungsschleife. Im Gegensatz dazu hemmt MK-2461 die Phosphorylierung der Aktivierungsschleife von FGFR2 (Y653/Y654) in Kato III-Zellen und PDGFRα (Y849) in H1703-Zellen mit IC50 der MK-2461-Behandlung hemmt signifikant die c-Met (Y1349)-Phosphorylierung in GTL- 16 Tumoren mit IC50 von ~1 μM. Die orale Verabreichung von MK-2461 mit 10 mg/kg, 50 mg/kg und 100 mg/kg zweimal täglich sowie 200 mg/kg einmal täglich unterdrückt das Tumorwachstum von GTL-16-Xenotransplantaten bei Mäusen effektiv um 62 %, 77 % , 75% bzw. 90%. In ähnlicher Weise hemmt eine MK-2461-Behandlung mit 134 mg/kg zweimal täglich das Wachstum von NIH3T3-Tumoren, die c-Met-Einzelnukleotidmutanten T3936C und T3997C beherbergen, um 78% bzw. 62%.
Zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer-Assay Die c-Met-katalysierte Phosphorylierung von N-biotinyliertem Peptid (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) wird mit einem zeitaufgelösten Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer-Assay gemessen. Die MK-2461 IC50 für Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFRβ, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA und TrkB werden mit zeitaufgelösten Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer-Assays ähnlich dem c-Met-Kinase-Assay bestimmt.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > FLT3-Inhibitor
