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Molekulargewicht:
469,4 RO4929097 ist ein γ-Sekretase-Inhibitor mit IC50 von 4 nM, der die zelluläre Verarbeitung von Aβ40 und Notch mit EC50 von 14 nM bzw. 5 nM hemmt. Phase 2.
Biologische Aktivität RO4929097 verringert die Menge an Aβ-Peptiden, die in das Kulturmedium in HEK293-Zellen mit einer EC50 von 14 nM sezerniert wird. RO4929097 hemmt stark die Notch-Prozessierung mit EC50 von 5 nM im zellbasierten Notch-Reporterassay. Die Wirksamkeit von RO4929097 in zellfreien und zellulären Assays liegt im niedrigen nanomolaren Bereich mit einer >100-fachen Selektivität, die in Bezug auf 75 andere Proteine verschiedener Typen, einschließlich Rezeptoren, Ionenkanäle und Enzyme, beobachtet wurde (CEREP-Panel). Nach 5-tägiger Behandlung reduziert RO4929097 die Produktion von ICN in den menschlichen NSCLC A549-Zellen, was zu einem abgeflachten und weniger transformierten Tumorzell-Phänotyp in Gewebekulturen führt. RO4929097 blockiert die Notch-Prozessierung in menschlichen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomzellen und verringert die Expression des Notch-Transkriptionszielgens Hes1. Die Behandlung mit RO4929097 zeigt eine zwei- bis dreifache Abnahme der Expression der direkten Notch-Zielgene Hes1, Hey1 und Heyl in SUM149 und eine 3,5- bis achtfache Abnahme der Expression in SUM190-Zellen. RO4929097 hemmt dosisabhängig das Wachstum von SUM149-Zellen mäßig. Bei einer Konzentration von 1 μM RO4929097 beträgt die Wachstumshemmung 20 % für SUM149- und 10 % für SUM190-Zellen, bezogen auf die mit Vehikel behandelten Kontrollen. RO4929097 verringert die Produktion von entzündlichen Zytokinen durch T-Zellen. Darüber hinaus gibt es bei der Behandlung mit RO4929097 eine Verschiebung zugunsten von TH2 gegenüber TH1-Zytokinen. Außerdem würde die durch die T-Zell-Aktivierung induzierte IL-6-Produktion mit RO4929097 erhöht. Bei der Behandlung mit RO4929097 zeigen die ausgewählten Melanomzelllinien eine Herunterregulierung des nachgeschalteten NOTCH-Effektors HES1. Eine Abnahme der Menge an Melanosphären, die bei der Behandlung mit RO4929097 in primären Melanomzelllinien gebildet wurde, wird festgestellt. Die orale Injektion von 3 bis 60 mg/kg RO4929097 einmal täglich oder zweimal täglich an Nacktmäuse, die A549-NSCLC-Xenotransplantate tragen, über 7, 14 oder 21 Tage eines 21-Tage-Plans führt zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Tieren. Die Werte der Hemmung des Tumorwachstums reichen von 66 % bis 91 %. Wenn Mäuse mit 60 mg/kg RO4929097 zweimal täglich mit dem 7+/14- Schema behandelt werden, führt die Behandlung zunächst zu einer Regression etablierter A549-Tumoren. Am Ende des 21-Tage-Zyklus (Tag 47) beträgt die Tumorwachstumsprävention immer noch 91% im Vergleich zu Vehikel-Kontrollmäusen. Die Hemmung des Tumorwachstums bleibt bis zu 34 Tage nach der Behandlung (Tag 67) verlängert und aufrechterhalten. An Tag 67 werden diese Mäuse mit derselben Dosis von RO4929097 für einen zweiten Zyklus (7 Tage) bis Tag 74 erneut behandelt. Wichtig ist, dass die Antitumorwirkungen nach Beendigung der Dosierung aufrechterhalten werden. RO4929097 führt im A549-Xenograft-Modell zu einer reduzierten Expression von Genen, die mit Angiogenese assoziiert sind. Im Gegensatz dazu zeigt das RO4929097-resistente H460a-Xenotransplantat eine geringe Veränderung der Expression dieser Gene, was den in-vivo-Anti-Angiogenese-Wirkungsmechanismus von RO4929097 unterstreicht. Bei IL6- und IL8-überexprimierenden Tumoren beeinflusst RO4929097 die Angiogenese oder die Infiltration tumorassoziierter Fibroblasten nicht mehr.
Produktgruppe : Proteasen > Gamma-Sekretase-Hemmer