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Molekulargewicht:
475,97 Givinostat (ITF2357) ist ein potenter HDAC-Inhibitor für Mais HD2, HD1B und HD1A mit IC50 von 10 nM, 7,5 nM und 16 nM. Phase 2.
Biologische Aktivität In LPS-stimulierten kultivierten humanen mononuklearen peripheren Blutzellen (PBMCs) reduziert ITF2357 die Freisetzung von TNFα, IL-1α, IL-1β und IFNγ mit einer IC50 von 10-25 nM . Unter Verwendung der Kombination von IL-12 plus IL-18 reduziert ITF2357 die IFNγ- und IL-6-Produktion mit einer IC50 von 12,5-25 nM, unabhängig von verringertem IL-1 oder TNFα. [1] ITF2357 ist zytotoxisch in Zelllinien des multiplen Myeloms (MM) (RPMI8226, NCI-H929, JJN3, KMS 11, KMS 12, KMS 18 und KMS 20) und Zelllinien der akuten myeloischen Leukämie (AML) (HL-60, THP-1, U937, KASUMI, KG-1 und TF-1), mit IC50 von 200 nM. ITF2357 aktiviert den intrinsischen apoptotischen Signalweg, reguliert p21 hoch und moduliert Bcl-2 und Mcl-1 herunter. ITF2357 hemmt die Produktion von IL-6, VEGF und IFNγ in mesenchymalen Stromazellen (MSCs) um 80-95%. ITF2357 begünstigt das Überleben von β-Zellen während entzündlicher Zustände. ITF2357 in Konzentrationen von 25 und 250 nM erhöht die Lebensfähigkeit der Inselzellen, erhöht die Insulinsekretion, hemmt die Freisetzung von MIP-1α und MIP-2, verringert die NO-Produktion und verringert die Apoptoseraten. ITF2357 (1-10 mg/kg) reduziert LPS-induzierte Serum-TNFα und IFNγ bei Mäusen um mehr als 50%. Anti-CD3-induzierte Zytokine werden von ITF2357 in PBMCs im Kreislauf von Mäusen nicht unterdrückt. Bei Concanavalin-A-induzierter Hepatitis reduziert ITF2357 (1 oder 5 mg/kg) die Leberschädigung signifikant. ITF2357 (10 mg/kg) verlängert das Überleben von Mäusen mit schwerer kombinierter Immunschwäche, die mit der AML-PS in vivo passagierten Zelllinie geimpft wurden, signifikant. In einem Mausmodell der geschlossenen Kopfverletzung (CHI) verbessert ITF2357 (10 mg/kg) die Erholung des neuronalen Verhaltens, verringert die neuronale Degeneration, verringert das Läsionsvolumen und induziert die Glia-Apoptose.
Produktgruppe : Epigenetik > HDAC-Inhibitor
