Molekulargewicht: 411.62 Cyclopamin ist ein spezifischer Hedgehog (Hh)-Signalweg-Antagonist von Smoothened (Smo) mit einer IC50 von 46 nM.
Biologische Aktivität Cyclopamin hemmt den Hedgehog-Signalweg mit einer IC50 von 46 nM und blockiert die Aktivität von humanem Smo Rezeptor exprimiert in CHO-K1-Zellen im [3H]Hh-Ag-Bindungsassay mit einer IC50 von 280 nM. Cyclopamin hemmt die Aktivität des Hedgehog-Signalwegs in dosisabhängiger Weise in aus dem Darm stammenden Tumorzelllinien, die Patched (PTCH)-mRNA exprimieren, und induziert eine Wachstumshemmung dieser Tumorzelllinien um 75–95 % bei einer Konzentration von 3 μM, jedoch unwirksam gegen die Kolontumorzellen ohne PTCH-mRNA-Expression, was darauf hindeutet, dass die Wirkungen der Cyclopamin-Behandlung eher mit dem Hedgehog-Weg verwandt als allgemein zytotoxisch sind. Durch Blockieren der Hedgehog-Signalgebung durch direkte Interaktion mit Smo hemmt Cyclopamin (10 μM) die Proliferation der SMOhigh Cyclopamin-responsiven Zelllinien L3.6sl und Panc 05.04 um 75-80% und erhöht die Apoptose um das 2,5- bis 3,5-fache, ohne Auswirkungen auf die BxPC3-SMOlow-Zelllinie. Die Behandlung mit Cyclopamin verringert signifikant die Snail-mRNA und erhöht die E-Cadherin-Transkripte in der E3LZ10.7-Zelllinie. Unabhängig von der Hemmung des Zellwachstums hemmt die Behandlung mit Cyclopamin signifikant den invasiven Phänotyp von Hedgehog-abhängigen L3.6pl-Zellen, was zu einer >500-fachen Verringerung der Anzahl der transmigrierenden Zellen führt, jedoch nicht die der Hedgehog-unabhängigen Zelllinie Panc-1 . Die Verabreichung von Cyclopamin in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag über 22 Tage beseitigt die HUCCT1-Xenotransplantate bei Mäusen ohne offensichtliche Nebenwirkungen. Die Cyclopamin-Behandlung in einer Dosis von 1,2 mg über 7 Tage induziert eine signifikante Apoptose der Tumorzellen und verringert die Tumormasse um 50-60% bei Panc 05.04- bzw. L3.6sl-abgeleiteten Tumoren, jedoch nicht bei den BxPC3-SMOlow-Tumoren. Die alleinige Verabreichung von Cyclopamin hemmt Tumormetastasen in Xenotransplantaten von E3LZ10.7 und L3.6pl stark und beseitigt Metastasen vollständig, wenn es in Kombination mit Gemcitabin vorliegt.
Produktgruppe : Stammzellen & Wnt > Igel/geglätteter Inhibitor
