KW-2478 819812-04-9

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Molekulargewicht:
574,66 KW-2478 ist ein Nonansamycin-HSP90-Inhibitor mit einer IC50 von 3,8 nM. Phase 1.
Biologische Aktivität KW-2478 hemmt die Bindung von bRD an Hsp90α mit einer IC50 von 3,8 nM. KW-2478 baut die Hsp90-Clientproteine ​​ab, einschließlich FGFR3 und IGF-1Rβ und c-Raf-1. KW-2478 reduziert den Gehalt an phosphoryliertem Erk1/2. KW-2478 induziert Apoptose durch Spaltung von PARP, einem Substrat von Caspase-3 in U266-Zellen. KW-2478 hat eine Zeitabhängigkeit der antiproliferativen Aktivität, eine aufeinanderfolgende Arzneimittelexposition für mindestens 12 Stunden ist notwendig, um eine starke Antitumoraktivität auszuüben. KW-2478 reguliert die Translokationsprodukte des IgH-Locus herunter. KW-2478 hemmt die Transkription von c-Maf- und Cyclin-D1-Genen, indem es hauptsächlich die Funktion von Cdk9 unterdrückt. KW-2478 hat starke und breite wachstumshemmende Aktivitäten gegen verschiedene Zelllinien, KW-2478 hemmt das Krebszellwachstum in allen Zelllinien, mit EC50 von 101-252 nM, 81,4-91,4 nM und 120-622 nM für B-Zell-Lymphom, Mantelzell-Lymphom und multiples Myelom. KW-2478 zeigt auch eine starke wachstumshemmende Aktivität in primären CLL- und NHL-Zellen mit EC50 von 40-170 nM bzw. 200-400 nM. . KW-2478 unterdrückt das Tumorwachstum und induziert den Abbau von Klientenproteinen in Tumoren im NCI-H929 sc-beimpften Modell bei Dosen von 100 mg/kg oder mehr. KW-2478 reduziert sowohl die Serum-M-Protein- als auch die MM-Tumorbelastung im Knochenmark in einem mit OPM-2/GFP iv inokulierten Mausmodell bei Dosen von 100 mg/kg. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]

Hsp90 Binding Assay

Human Hsp90α solution (0.5 μg/mL) is fixed on 96-well plates, followed by blocking with TBS containing 1% bovine serum albumin. KW-2478 solutions is added to the wells, and bRD is added to a concentration of 0.1 μmol/L. After removal of solution, poly-HRP streptavidin solution dilutes with poly-HRP dilution buffer is added to the wells. After removal of solution, equal volumes of TMB peroxidase substrate and peroxidase solution B are added to the wells. To stop the HRP reaction, 2 mol/L H2SO4 are added, followed by measurement of absorbance at 450 nm using a microplate spectrophotometer.

Zellassay: [1]

Cell lines	Human Hsp90α solution (0.5 μg/mL) is fixed on 96-well plates, followed by blocking with TBS containing 1% bovine serum albumin. KW-2478 solutions is added to the wells, and bRD is added to a concentration of 0.1 μmol/L. After removal of solution, poly-HRP
Concentrations	0.05 - 5 μM
Incubation Time	3 days
Method	To measure the IC50, OPM-2/green fluorescent protein (GFP) cells, KMS-11 cells, OPM-2/GFP and other cells are plated into 96-well plates and treat with KW-2478. After 72 hours of cultivation, cell viability is determined using Cell Proliferation Reagent WST-1. WST reagent is added to the wells, followed by incubation for 4 hours at 37 °C. After that, the absorbance at 450 nm with reference at 650 nm is measured with a microplate spectrophotometer. To examine time dependency of antiproliferative activity of KW-2478, the cells are plated into 96-well V-bottomed plates and treated with KW-2478. After 0 hour and at intervals from 3 to 72 hours at 37 °C, the supernatant is aspirated. After drug-free medium is added to the wells, the supernatant is aspirated again. Finally, drug-free medium is added to the wells, and the plates are further incubated for the remainder of the 72-hour period, followed by measurement of cell viabil

Tierstudie: [1]

Animal Models	NCI-H929 tumors s.c. inoculated in SCID mice, OPM-2/GFP i.v. inoculated mouse model
Formulation	sterile 0.9% sodium chloride solution
Dosages	25, 50 , 100 and 200 mg/kg
Administration	Orally administrated once daily for 5 days
Solubility	30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W, 10 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Chemische Informationen

Molecular Weight (MW)	574.66
Formula	C30H42N2O9
CAS No.	819812-04-9

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	115 mg/mL (200.11 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	3 mg/mL (5.22 mM)
	In vivo	30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W	10 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	2-(2-ethyl-3,5-dihydroxy-6-(3-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl)phenyl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)acetamide

Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

Produktgruppe : Zytoskelettale Signalübertragung > HSP-Inhibitor