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Molekulargewicht:
379,39 NVP-HSP990 (HSP990) ist ein neuartiger, potenter und selektiver HSP90-Inhibitor für HSP90α/β mit einer IC50 von 0,6 nM/0,8 nM.
Biologische Aktivität NVP- HSP990 basiert auf einem 2-Amino-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-on-Gerüst, das sich strukturell von anderen bekannten HSP90-Inhibitoren unterscheidet. NVP-HSP990 bindet an die N-terminale ATP-bindende Domäne von HSP90. NVP-HSP990 weist einstellige nanomolare IC50-Werte bei drei der HSP90-Isoformen (HSP90α, HSP90β und GRP94) und 320 nM IC50-Werte bei der vierten (TRAP-1) mit Selektivität gegenüber nicht verwandten Enzymen, Rezeptoren und Kinasen auf. NVP-HSP990 dissoziiert den HSP90-p23-Komplex, das abgereicherte Clientprotein c-Met und induzierte Hsp70 in c-Met-amplifizierten GTL-16-Magentumorzellen. NVP-HSP990 hemmt wirksam das Wachstum menschlicher Zelllinien und primärer Patientenproben aus einer Vielzahl von Tumorarten. NVP-HSP990 zeigt dosis- und zeitabhängige Wirkungen auf HSP90-Clientproteine. NVP-HSP990 hemmt die Proliferation von Gliom-Tumor-initiierenden Zellen (GIC) in allen GIC-Linien mit IC50-Werten, die ungefähr zwischen 10 und 500 nM liegen. Olig2 ist ein funktioneller Marker, der mit der Zellproliferation und der Reaktion auf NVP-HSP990 assoziiert ist, da NVP-HSP990 die Zellproliferation in Olig2-hohen GIC-Linien abschwächte. Darüber hinaus unterbrach NVP-HSP990 den Kontrollmechanismus des Zellzyklus, indem es CDK2 und CDK4 verringerte und mit Apoptose in Verbindung stehende Moleküle erhöhte. NVP-HSP990 weist arzneimittelähnliche pharmazeutische und pharmakologische Eigenschaften mit hoher oraler Bioverfügbarkeit auf. Im GTL-16-Xenotransplantatmodell induzierte eine einzelne orale Verabreichung von 15 mg/kg NVP-HSP990 eine anhaltende Herunterregulierung von c-Met und eine Hochregulierung von Hsp70. In Studien mit wiederholter Dosierung führte die Behandlung mit NVP-HSP990 zu einer Hemmung des Tumorwachstums von GTL-16 und anderen humanen Tumor-Xenotransplantatmodellen, die durch genau definierte onkogene HSP90-Clientproteine angetrieben werden. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]
HSP90 binding, ATPase, and selectivity profiling assays
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The potency of HSP90 inhibitors for HSP90α, HSP90β, and Grp94 is determined by AlphaScreen competition binding assays, and activity against TRAP-1 is assessed by an ATPase assay.
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Zellassay: [2]
Cell lines
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GICs
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Concentrations
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~1 μM
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Incubation Time
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7 days
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Method
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Dissociated GICs are plated at 10 cells/μL in 6-well plates and incubated with various concentrations of NVP-HSP990 for 7 days. Formed tumorspheres are dissociated into single cells and counted with hemocytometer using 0.2% Trypan blue exclusion.
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Tierstudie: [1]
Animal Models
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GTL-16, NCI-H1975, BT474, and MV4;11 tumor xenografted nude and SCID mice models
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Formulation
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100% polyethylene glycol (PEG400)
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Dosages
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15 mg/kg
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Administration
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Oral
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
|
10
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3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
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0.02
|
Body Surface Area (m2)
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0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
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Km factor
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20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
Molecular Weight (MW)
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379.39
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Formula
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C20H18FN5O2
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CAS No.
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934343-74-5
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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N/A
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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75 mg/mL
(197.68 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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(7R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxy-2-pyridinyl)phenyl]-7,8-dihydro-4-methyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Zytoskelettale Signalübertragung > HSP-Inhibitor