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Molekulargewicht:
503,64 XL888 ist ein ATP-kompetitiver Inhibitor von HSP90 mit einer IC50 von 24 nM. Phase 1.
Biologische Aktivität XL888 induziert den HER2-Abbau in NCI-N87-Zellen mit einer IC50 von 56 nM. XL888 hemmt die Proliferation von HER2 überexprimiertem NCI-N87, HER2 überexprimiertem BT-474, HER2 überexprimiertem MDA-MB-453, MET mutiertem MKN45, B-Raf mutiertem Colo-205, B-Raf mutiertem SK-MEL -28, EGFR mutiertes HN5, EGFR mutiertes NCI-H1975, PI3K mutiertes MCF7 und K-Ras mutiertes A549 mit IC50 von 21,8, 0,1, 16,0, 45,5, 11,6, 0,3, 5,5, 0,7, 4,1 und 4,3 nM. XL888 führt zu einer dosisabhängigen Verminderung des Wachstums von Vemurafenib-naiven und Vemurafenib-resistenten Melanom-Zelllinien und Melanom-Zelllinien mit intrinsischer Resistenz mit einer IC50 von rund 0,1 µM. Die wachstumshemmenden Wirkungen von XL888 sind mit der Induktion entweder eines Zellzyklusarrests in der G1-Phase (WM164-, M229-, M229R-, M249-, M249R-, 1205Lu- und WM39-Zelllinien) oder eines Zellzyklusarrests in der G2-M-Phase (WM164R .) verbunden , 1205LuR und RPMI 7951 Zelllinien). XL888 (300 nmol) induziert in diesen Zelllinien hohe Apoptosespiegel (> 66 %) und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials (TMRM). Die zytotoxischen Wirkungen von XL888 sind dauerhaft, wobei bei keiner der Zelllinien, die bis zu 4 Wochen kultiviert wurden, Anzeichen von Koloniebildung beobachtet wurden. Die Behandlung mit XL888 (300 nM, 48 Stunden) führt in allen Zelllinien mit erworbener BRAF-Inhibitor-Resistenz zum Abbau von IGF1R, PDGFRβ, ARAF, CRAF und Cyclin D1 und zur Hemmung der AKT-, ERK- und S6-Signalgebung. Behandlung von Zelllinien, die naiv, intrinsisch resistent und mit erworbener Vemurafenib-Resistenz sind. Die Behandlung mit XL888 (300 nM) führt zu einem starken zeitabhängigen Anstieg der Expression der HSP70-Isoform 1. Die Behandlung mit XL888 (48 Stunden, 300 nM) erhöht die Expression von BIM-EL, BIM-L und BIM-S in der M229R-, 1205LuR-, RPMI7951- und WM39-Zelllinien induziert die Expression von BIM-L und BIM-S in der WM164R-Zelllinie und BIM-EL in der M249R-Zelllinie. XL888 (100 mg/kg) induziert signifikant die Regression oder Wachstumshemmung (50 %) etablierter M229R- und 1205LuR-Xenotransplantate in SCID-Mäusen. Eine 15-tägige Behandlung mit XL888 zeigt einen robusten (8,6-fachen) Anstieg der intratumoralen HSP70-Expression im Vergleich zu den Kontrollen. Es wird festgestellt, dass die Behandlung mit XL888 in vivo proapoptotisch ist und zu einer erhöhten TUNEL-Färbung in M229R-Xenotransplantaten führt, die mit einer erhöhten Expression von BIM und einer verringerten Expression von Mcl-1 verbunden ist. Protokoll (nur als Referenz) Zellassay: [2]
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Cell lines
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1205Lu melanoma cells lines
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Concentrations
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~10 μM
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Incubation Time
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3 days
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Method
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Cells are plated at a density of 2?05 per mL and left to grow overnight before being treated with increasing concentrations of XL888. After incubation with XL888 for 3 days, Methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide (MTT) assays are performed.
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Tierstudie: [2]
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Animal Models
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Melanoma carcinoma xenografts 1205Lu
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Formulation
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10 mM HCl
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Dosages
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100 mg/kg
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Administration
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3 times per week by oral gavage
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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503.64
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Formula
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C29H37N5O3
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CAS No.
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1149705-71-4
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(198.55 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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1,4-Benzenedicarboxamide, N1-[(3-endo)-8-[5-(cyclopropylcarbonyl)-2-pyridinyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2-methyl-5-[[(1R)-1-methylpropyl]amino]-
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Zytoskelettale Signalübertragung > HSP-Inhibitor
