AT13387 912999-49-6

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Molekulargewicht:
409,52 AT13387 ist ein selektiver potenter Hsp90-Inhibitor mit einer IC50 von 18 nM in A375-Zellen, zeigt eine lange Dauer der Anti-Tumor-Aktivität. Phase 2.
Biologische Aktivität Der Kd für die AT13387-Bindung beträgt 0,7 nM. Dies steht im Vergleich zu einem Kd von 6,7 nM für die Bindung des Ansamycin-17-AAG an dieselbe Stelle. Die mittlere Stöchiometrie der Bindung für AT13387 beträgt 1,03. Die Hemmung einer Reihe von isolierten Kinasen durch AT13387 wird ebenfalls untersucht, darunter CDK 1, CDK 2, CDK4, FGFR3, PKB-b, JAK2, VEGFR2, PDGFRβ und Aurora B. Keine der getesteten Kinasen wird bei Konzentrationen unter 30 μM . signifikant gehemmt . AT13387 ist ein potenter Inhibitor der Proliferation und des Überlebens vieler verschiedener Zelllinien (wie der MES-SA-Zelllinie) aus einer Vielzahl unterschiedlicher Tumorarten. In einem Panel von 30 Tumorzelllinien hemmt AT13387 die Zellproliferation mit GI50-Werten im Bereich von 13–260 nM. AT13387 hemmt die Proliferation der nicht-tumorigenen humanen Prostataepithelzelllinie PNT2 mit einem GI50-Wert von 480 nM. Bei intermittierender Verabreichung könnte AT13387 in Dosen von bis zu 70 mg/kg zweimal wöchentlich oder 90 mg/kg einmal wöchentlich vertragen werden. Der Körpergewichtsverlust bei Mäusen überschreitet in allen Fällen bis auf einen nicht 20 %, bevor er sich erholt hat, und der Verlust ist nach der zweiten Dosis am höchsten. Die Hemmung des Tumorwachstums ist in NCI-H1975 für beide Dosierungsschemata ähnlich. Die Aufrechterhaltung der Antitumorwirkung bei einer derart verlängerten Behandlungspause steht im Einklang mit der verlängerten pharmakodynamischen Wirkung von AT13387, die für mutierten EGFR und andere Biomarker in vitro und in vivo beobachtet wurde, sowie mit der verlängerten Retention von AT13387 in Tumoren. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [2]

HSP90 competition isothermal calorimetry	Kd values for AT13387 binding to HSP90 are determined with a competition Isothermal Calorimetry (ITC) format. ITC experiments are performed on a Micro Cal VP-ITC at 25 °C in a buffer comprising 25 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2 and 1 mM Tris(2-carboxy- ethyl)phosphine at pH 7.4 in order to maintain the higher affinit

Zellassay: [2]

Cell lines	A375, 22RV1 and T474 cells
Concentrations	1 μM
Incubation Time	4 hours
Method	The human cell lines including A375, 22RV1, T474, DU1 45, LNCa P, MCF-7, DA-MB-468 are seeded into 96-well plates before the addition of AT13387 in 0.1% (v/v) DMSO. GI50 are determined using a 10-point dose response curve for three cell doubling times. After AT13387 incubation 10% (v/v), Alamar blueis added, and cells are incubated for a further 4 hours. Fluorescence is read.

Tierstudie: [2]

Animal Models	Athymic BALB /c mice
Formulation	17.5% cyclodextrin
Dosages	80 mg/kg
Administration	Intraperitoneal adminis tration
Solubility	15% Captisol, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg

Chemische Informationen

Molecular Weight (MW)	409.52
Formula	C 24H31N3O3
CAS No.	912999-49-6

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	25 mg/mL (61.04 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
	In vivo	15% Captisol	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)(5-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)isoindolin-2-yl)methanone

Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

Produktgruppe : Zytoskelettale Signalübertragung > HSP-Inhibitor