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Molekulargewicht:
500,63 LCL161, ein SMAC-Mimetikum, bindet stark an und hemmt mehrere IAPs (dh XIAP, c-IAP). Phase 2.
Biologische Aktivität LCL161 bindet mit hoher Affinität an Inhibitoren von Apoptoseproteinen (IAPs) und initiiert die Zerstörung von cIAP1 und cIAP2, die über Caspase-Aktivierung die Apoptose weiter induziert. LCL161 hemmt das Wachstum von FLT3-ITD-exprimierenden Zellen mäßig, wenn es allein verabreicht wird, mit einem IC50-Bereich von ~0,5 μM (Ba/F3-FLT3-ITD-Zellen) bis ~4 μM (MOLM13-luc+-Zellen). Es wird beobachtet, dass die Wirksamkeit von LCL161 gegen die D835Y-Mutante mit einem IC50 von ~50 nM beim Test gegen Ba/F3-D835Y-Zellen erheblich höher ist. Die Behandlung von MOLM13-luc+-Zellen mit einer Kombination von LCL161 und PKC412 führt zu einer signifikant stärkeren Abtötung von Zellen als jedes Mittel allein, wobei die Calcusyn-Kombinationsindizes auf Synergie hinweisen. PKC412 und LCL161 induzieren die Apoptose von MOLM13-luc+-Zellen. Die Kombination von PKC412 und LCL161 führt zu einer höheren Induktion der Apoptose als beide Wirkstoffe allein. LCL161 kann die Stroma-vermittelte Rettung von mutierten FLT3-exprimierenden Zellen durch positive Kombination mit PKC412 außer Kraft setzen. LCL161 hemmt das Wachstum von Ba/F3.p210-Zellen mit einer IC50 von ~100 nM. Es wurde beobachtet, dass die Kombination von LCL161 und dem ABL-Inhibitor Imatinib gegen BCR-ABL-exprimierende Zellen synergistisch wirkt. LCL161 hat auch Aktivität gegen arzneimittelresistente Zellen gezeigt, die Punktmutationen in den Zielproteinen exprimieren. LCL161 bei 1000 nM ist in der Lage, von Ba/F3 abgeleitete Zelllinien, die Resistenz gegen PKC412 verleihen, die FLT3-ITD mit Punktmutationen in der ATP-Bindungstasche von FLT3 exprimieren, größtenteils oder vollständig abzutöten. LCL161 zeigt auch in Konzentrationen von 100 bis 1000 nM Aktivität gegen Ba/F3-Zellen, die verschiedene Imatinib- und Nilotinib-resistente BCR-ABL-Punktmutationen exprimieren. LCL161 wird gegen die 23 Zelllinien des pädiatrischen präklinischen Testprogramms (PPTP) in-vitro-Panel über 96 Stunden bewertet. LCL161 erreicht bei einer Konzentration von 10 µM nur gegen 3 der 23 getesteten PPTP-Zelllinien eine 50%ige Wachstumshemmung. Die drei Zelllinien umfassen zwei T-Zell-ALL-Zelllinien (COG-LL-317 und CCRF-CEM) und eine anaplastische großzellige Lymphom-Zelllinie (Karpas-299), wobei CCRF-CEM und Karpas-299 den niedrigsten relativen IC50 . aufweisen Werte (0,25 bzw. 1,6 μM). [2] LCL161 zeigt immunmodulatorische Eigenschaften bei menschlichen Immununtergruppen. Mit LCL161 behandelte T-Lymphozyten zeigen eine signifikant erhöhte Zytokinsekretion bei Aktivierung mit geringer Wirkung auf das Überleben oder die Proliferation von CD4- und CD8-T-Zellen. Die LCL161-Behandlung von mononuklearen Zellen des peripheren Bluts verbessert das Priming naiver T-Zellen mit synthetischen Peptiden in vitro signifikant. Myeloische dendritische Zellen durchlaufen nach LCL161 eine phänotypische Reifung und zeigen eine reduzierte Fähigkeit, einen auf Tumorantigen basierenden Impfstoff zu präsentieren. Diese Effekte werden möglicherweise durch eine beobachtete Aktivierung der kanonischen und nicht-kanonischen NF-κB-Wege nach LCL161 mit einer daraus resultierenden Hochregulierung von anti-apoptotischen Molekülen vermittelt. LCL161 verstärkt die Fähigkeit von PKC412, das Wachstum von Ba/F3-FLT3-ITD-luc+-Zellen in vivo zu hemmen, signifikant. Es wurde auch gezeigt, dass LCL161 positiv mit den Standardchemotherapeutika Ara-c und Doxorubicin gegen FLT3-ITD-exprimierende Zellen und gegen D835Y-exprimierende Zellen kombiniert wird. Durch die Kombination von Nilotinib und LCL161 wird ein additiver Effekt bei der Unterdrückung des Leukämiewachstums erzielt. LCL161 (100 mg/kg) verstärkt die In-vivo-Wirkung hoher moderater Dosen von Nilotinib (100 mg/kg) auf die Leukämiebelastung bei Mäusen. CL161 wird gegen das pädiatrische präklinische Testprogramm (PPTP) in vivo-Panels (30 oder 75 mg/kg [solide Tumoren] oder 100 mg/kg [ALL]) getestet, die zweimal pro Woche oral verabreicht werden. LCL161 induziert signifikante Unterschiede in der EFS-Verteilung bei etwa einem Drittel der soliden Tumor-Xenotransplantate (Osteosarkom und Glioblastom), jedoch nicht bei ALL-Xenotransplantaten. Es werden keine objektiven Tumorreaktionen beobachtet. In vivo zeigt LCL161 eine begrenzte Einzelwirkstoffaktivität gegenüber den untersuchten pädiatrischen präklinischen Modellen. Protokoll (nur als Referenz) Zellassay: [1]
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Cell lines
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Human T-cell ALL cell lines COG-LL-317
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Concentrations
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~10 μM
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Incubation Time
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96 hours
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Method
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In vitro testing is performed using DIMSCAN
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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500.63
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Formula
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C26H33FN4O3S
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CAS No.
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1005342-46-0
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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N/A
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(199.74 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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20 mg/mL
heating
(39.94 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-2-thiazolyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)-(2S)-propanamide
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Apoptose > IAP-Inhibitor
