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Molekulargewicht:
461,49 BMS-754807 ist ein potenter und reversibler Inhibitor von IGF-1R/InsR mit einer IC50 von 1,8 nM/1,7 nM, weniger wirksam gegenüber Met, Aurora A/B, TrkA/B und Ron und zeigt wenig Aktivität gegenüber Flt3, Lck, MK2, PKA, PKC usw. Phase 2.
Biologische Aktivität BMS-754807 hemmt effektiv das Wachstum einer breiten Palette menschlicher Tumorzelllinien unterschiedlicher histologischer Herkunft, einschließlich mesenchymal (Ewing, Rhabdomyosarkom, Neuroblastom und Liposarkom), epithelial (Brust, Lunge, Pankreas, Dickdarm und Magen) und hämatopoetisch (multiples Myelom und Leukämie), die IC50-Werte reichen von 5 nM bis 365 nM für die empfindlichste Zelle Linien. BMS-754807 hemmt die Proliferation von IGF-1R-Sal-Zellen und RH41-Zellen mit IC50 von 7 nM und 5 nM. BMS-754807 hemmt die Phosphorylierung von IGF-1R in IGF-1R-Sal-Zellen, Rh41 und Geo mit IC50 von 13 nM, 6 nM und 21 nM. BMS-754807 hemmt die Phosphorylierung von Akt in IGF-1R-Sal-Zellen, Rh41 und Geo mit IC50 von 22 nM, 13 nM und 16 nM. BMS-754807 induziert innerhalb von 24 Stunden eine stärkere Apoptose in Rh41-Zellen, was durch einen erhöhten Sub-G1-Peak (23,1%) im Vergleich zur Kontrolle (2,4%) angezeigt wird. BMS-754807 hemmt die Phosphorylierung von IGF-1R (IC50 = 13 nM) und den Downstream-Targets Akt (IC50 = 22 nM) und MAPK (IC50 = 13 nM) in der IGF-Sal-Zelllinie mit IC50 im Einklang mit dem antiproliferativen IC50 (7 nM) in dieser Zelllinie. Die Kristallstruktur von BMS-754807, kokristallisiert mit der Kinasedomäne von IGF-1R, zeigt, dass die Donor/Akzeptor/Donor-Wasserstoffbrücken-Triade mit Met1052 und Glu1050 innerhalb der Hinge-Region der Kinase liegt. BMS-754807 zeigt einen medianen EC50-Wert von 0,62 μM gegen 23 Zelllinien im pädiatrischen präklinischen Testprogramm (PPTP). BMS-754807 (12,5 mg/kg, oral) hemmt die IGF-1R-Phosphorylierung in Tumor und Serum in IGF-1R-Sal-Tumor tragenden Nacktmäusen. BMS-754807 hemmt das Tumorwachstum in einer ausgewählten Gruppe von epithelialen (IGF-1R-Sal, GEO und Colo205), hämatopoetischen (JJN3) und mesenchymalen (RD1 und Rh41) Xenotransplantat-Tumormodellen mit einem TGI von 53 % bis 115 %. BMS-754807 (6,25 mg/kg) erreicht eine vollständige Hemmung des Tumorwachstums im transgen-abgeleiteten IGF-Sal-Tumor-Mausmodell mit korrelierter Hemmung von pIGF-1R und pAKT. Die Proteinbindung für BMS-754807 reicht von 98,5% in Mausplasma bis 95,9% in Humanplasma. BMS-754807 führt zu einer Clearance von 113 (ml/min)/kg, 20 (ml/min)/kg, 3,5 (ml/min)/kg und 41 (ml/min)/kg. BMS-754807 (25 mg/kg) hemmt den Tumor im KT-5 (Wilms), KT-14 (Rhabdoid), Rh28 (Rhabdomyosarkom) und OS-1-Xenotransplantat-Mäusemodell signifikant.
Kinase-Hemm-Assays Das primäre Screening für BMS-754807 ist ein In-vitro-Kinase-Assay unter Verwendung von rekombinantem humanem IGF-1-Rezeptorenzym in biochemischen Assays unter Verwendung des synthetischen Peptids KKSRGDYMTMQIG als Phosphoakzeptor-Substrat. Das Selektivitätsprofil wird gegen mehrere rekombinante Enzyme bewertet, die bei BMS erzeugt oder extern gekauft werden. Die enzymatischen Assays werden in Ubottom 384-Well-Platten unter Verwendung eines 30 &mgr;l Reaktionsvolumens in Assaypuffer (100 mM Hepes pH 7,4, 10 mM MgCl2, 0,015% Brij35 und 4 mM DTT) durchgeführt. Die 60-minütigen Reaktionen werden durch Kombinieren von ATP (Konzentration äquivalent zu Km ATP), 1,5 &mgr;M fluoresceinmarkiertem Peptidsubstrat, Enzym und BMS-754807 initiiert. Die Reaktionen werden mit EDTA beendet. Die Reaktionsmischungen werden auf dem Caliper LabChip 3000 durch elektrophoretische Trennung von fluoreszierendem Substrat und phosphoryliertem Produkt analysiert. Hemmungsdaten werden durch Vergleich mit enzymfreien Kontrollreaktionen für 100 % Hemmung und reinen Vehikelreaktionen für 0 % Hemmung berechnet. Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 mM Vorrat) gelöst und bei elf Konzentrationen bewertet. IC50-Werte werden durch nichtlineare Regressionsanalyse der Dosis-Wirkungs-Kurven abgeleitet.
Methode Zellen werden mit ihrer optimalen Dichte in RPMI + GlutaMax, ergänzt mit 10 % hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum (FBS), 10 mM Hepes, Penicillin und Streptomycin, gezüchtet. Die Zellproliferation wird durch Einbau von 3H-Thymidin in DNA bewertet, nachdem die Zellen 72 Stunden lang BMS-754807 ausgesetzt wurden. Die Ergebnisse werden als IC50 ausgedrückt, was die Wirkstoffkonzentration ist, die erforderlich ist, um die Zellproliferation um 50% im Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen zu hemmen.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > IGF-1R-Inhibitor
