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Molekulargewicht:
967,02 Vinflunin ist ein neues Vinca-Alkaloid, das einzigartig fluoriert ist und die Eigenschaften einer mitotischen hemmenden und Tubulin-wechselwirkenden Aktivität besitzt. Phase 3.
Biologische Aktivität Die Hauptwirkungen von Vinflunin auf die dynamische Instabilität sind eine Verlangsamung der Wachstumsrate der Mikrotubuli, eine Verlängerung der Wachstumsdauer und eine Verkürzung der Verkürzung der Dauer. Die Auswirkungen von Vinflunin auf die Readmilling-Rate werden untersucht, indem die [3H]GTP-Inkorporation in MAP-reiche Mikrotubuli verfolgt wird, und der IC50 beträgt 0,42 μM. Vinflunin induzierte mitotische Akkumulation mit IC50 mit 18,8 nM, was die Zentromerdynamik um 44% verringert und die Zeit, die Zentromere im pausierten Zustand verbringen, um 63% verlängert. Vinfluninditartrat zeigt Mikrotubuli-Hemmung (gereinigtes Tubulin und MTP) und Zytotoxizität in L1210-Zellen mit IC50 von (0,49 μM und 3,5 μM) bzw. 97 nM. Vinflunin induziert Apoptose in Neuroblastom-SK-N-SH-Zellen durch einen postmitotischen G1-Arrest und einen mitochondrialen Signalweg konzentrationsabhängig mit einer IC50 mit 50 nM. sup> Die Behandlung mit Vinflunin induziert eine schnelle Veränderung der Endothelzellform: Die Zellen ziehen sich zurück und nehmen eine abgerundete Morphologie an. Die mittleren IC50-Werte betragen 9,9 × 10 –5 M × 10 –5 M für Fibronektin und 5,0 × 10 –5 M × 10 –5 M für Kollagen Typ IV. Eine kurze 4-stündige Exposition von Endothelzellen gegenüber Vinflunin bei 10-8-10-4 M führt zu einer Hemmung der Endothelzell-Motilitätsantwort auf von NIH3T3-Zellen abgeleitete angiogenetische Faktoren. Die Hemmung ist dosisabhängig mit einem mittleren IC50-Wert von 7,1 × 10-7 × 10-7 M. Die intravenöse Behandlung von Mäusen mit Vinflunin unmittelbar vor und 2 Tage nach der Matrigel-Implantation führt zu einer dosisabhängigen Hemmung des bFGF-induzierten angiogenetische Reaktion, verglichen mit mit Vehikel behandelten Tieren. Die Hemmung des Hämoglobingehalts ist bei 1,25, 2,5 und 5 mg/kg signifikant, ohne Wirkung bei 0,63 mg/kg (P > 0,05). Ein ID50-Wert (Dosis, die 50% der bFGF-induzierten Neovaskularisation hemmt) wird mit 1 mg/kg berechnet. Niedrige Dosen von Vinflunin reduzieren die Zahl der experimentellen Lebermetastasen durch menschliche LS174T-Darmkrebszellen. Eine leichte Gesamtabnahme der Lebermetastasierungsherde wird bereits bei der sehr niedrigen Dosis von 0,16 mg/kg Vinflunin beobachtet, obwohl die maximale Gesamthemmung bei der maximal tolerierten Dosis (MTD) von 20 mg/kg erreicht wird. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]
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Determination of Microtubule Polymer Mass
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Purified tubulin (17 μM) is polymerized into microtubules in the abence or presence of a range of vnflunine concentrations (35 minutes; 37 °C) in 75 mM PIPES, 1.8 mM MgCl2, 1.0 mM EGTA, and 1.5 mM GTP (pH 6.8) using sea urchin (Strongylocentrotus purpuratus) axonemes as seeds for assembly initiation. After incubation, polymerized microtubules are separated from unpolymerized tubulin by centrifugation (150,000 × g; 1 hour; 35 °C). The supernatant is aspirated, the sedimented microtubules are depolymerized in assembly buffer by incubation on ice (2 hours), and the protein content is determined.
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Microtubule Inhibition
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PC-tubulin (1.8 mg/mL) is polymerized in 100 mM MES, pH 6.9, 10 mM MgSO4, 2 mM EGTA, 1 mM GTP, and 2 M glycerol Experiments are carried out in the presence and absence of test compounds over concentration ranges of 0.1 to 1 μM. Microtubule for
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Zellassay: [3]
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Cell lines
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Leukemic L1210 cell
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Concentrations
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0-1μM
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Incubation Time
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48 hours
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Method
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Effects of Vinflunine on L1210 cell proliferation are determined using a standard growth inhibition assay. Exponentially growing L1210 cells (1.5 × 105 cells/well) in a 24-well plate are exposed to a range of concentrations of test compounds for 48 hours, prior to determining cell numbers using an electronic particle counter based on linear interpolation between data points.
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Tierstudie: [5]
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Animal Models
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LS174T tumor cells are injected into the spleen of BALB/C nude mice.
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Formulation
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Vinflunine is solubilized in a saline solution (0.9% NaCl).
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Dosages
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~20 mg/kg
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Administration
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Administered via i.v. on days 4, 7, 11, 14, 18 and 21 after tumor cell implantation.
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Solubility
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Saline,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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967.02
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Formula
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C45H54F2N4O8.xC4H6O6
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CAS No.
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1201898-17-0
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(103.41 mM)
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Water
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100 mg/mL
heating
(103.41 mM)
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Ethanol
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47 mg/mL
heating
(48.6 mM)
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In vivo
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Saline
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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Aspidospermidine-3-carboxylic acid, 4-(acetyloxy)-6,7-didehydro-15-[(2R,4R,6S,8S)-4-(1,1-difluoroethyl)-1,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-8-(methoxycarbonyl)-2,6-methano-2H-azecino[4,3-b]indol-8-yl]-3-hydroxy-16-methoxy-1-methyl-, methyl ester, (2β,3β,4β,5α,12R,19β)-, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (1:x)
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Zytoskelettale Signalübertragung > Mikrotubulus-assoziierter Inhibitor
