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Molekulargewicht: 487,42 OTSSP167 ist ein hochwirksamer MELK-Inhibitor (mütterliche embryonale Leucin-Zipper-Kinase) mit einer IC50 von 0,41 nM.
Biologische Aktivität OTSSP167 hemmt A549-, T47D-, DU4475- und 22Rv1-Krebszellen , in dem MELK stark exprimiert wird, mit IC50-Werten von 6,7, 4,3, 2,3 bzw. 6,0 nM. OTSSP167 hemmte die Phosphorylierung von PSMA1 (Proteasom-Untereinheit alpha Typ 1) und DBNL (Drebrin-like), die neuartige MELK-Substrate sind und für die Stammzelleigenschaften und Invasivität wichtig sind. OTSSP167 unterdrückt die Mammosphärenbildung von Brustkrebszellen durch die Hemmung der PSMA1-Phosphorylierung. OTSSP167 zeigt eine signifikante Unterdrückung des Tumorwachstums in Xenotransplantat-Studien mit Brust-, Lungen-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebszelllinien bei Mäusen durch intravenöse und orale Verabreichung. Im MDA-MB-231-Modell führt die intravenöse Verabreichung von 20 mg/kg OTSSP167 einmal alle zwei Tage zu einem TGI von 73 %. Die orale Verabreichung von 10 mg/kg einmal täglich ergibt einen TGI von 72 %. OTSSP167 für mehrere Krebsarten in dosisabhängiger und MELK-abhängiger Weise ohne oder mit geringem Körpergewichtsverlust. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]
in vitro kinase assay
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MELK recombinant protein (0.4 μg) is mixed with 5 μg of each substrate in 20 μL of kinase buffer containing 30 mM Tris-HCl (pH), 10 mM DTT, 40 mM NaF, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA with 50 μM cold-ATP and 10 Ci of [γ-32P]ATP for 30 min at 30 °C. The reaction is terminated by addition of SDS sample buffer and boiled for 5 min prior to SDS-PAGE. The gel is dried and autoradiographed with intensifying screens at room temperature. OTSSP167 (final concentration of 10 nM) is dissolved in DMSO and added to kinase buffer before the incubation.
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Zellassay: [1]
Cell lines
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A549, T47D, DU4475, and 22Rv1, HT1197
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Concentrations
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0.005-0.1 μM
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Incubation Time
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72 h
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Method
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Cell Counting Kit-8
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Tierstudie: [1]
Animal Models
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MDA-MB-231, A549, DU145 xenografts
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Formulation
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0.5% methylcellulose
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Dosages
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1 mg/kg , 5mg/kg ,10 mg/kg, 20 mg/kg
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Administration
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oral
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
Body Surface Area (m2)
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0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
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Km factor
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20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
Molecular Weight (MW)
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487.42
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Formula
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C25H28Cl2N4O2
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CAS No.
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1431697-89-0
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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OTS167
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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0.5 mg/mL
heating
(1.02 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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Chemical Name
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1-(6-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-4-((1r,4r)-4-((dimethylamino)methyl)cyclohexylamino)-1,5-naphthyridin-3-yl)ethanone
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Produktgruppe : Andere > Sonstiges