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Molekulargewicht:
527,66 BIRB 796 (Doramapimod) ist ein hochselektiver p38α-MAPK-Inhibitor mit Kd von 0,1 nM, 330-fach höhere Selektivität gegenüber JNK2, schwache Hemmung für c-RAF, Fyn und Lck, unbedeutende Hemmung von ERK-1, SYK, IKK2, ZAP-70, EGFR, HER2, PKA, PKC, PKCα/β/γ.
Biologische Aktivität BIRB 796 zeigt keine signifikante Hemmung von ERK-1, SYK, IKK2β , ZAP-70, EGF-Rezeptorkinase, HER2, Proteinkinase A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I und II) und PKC-γ. BIRB 796 verbessert die Bindungsaffinität stark, indem es eine Wasserstoffbrücke zwischen dem Morpholinsauerstoff und der ATP-bindenden Domäne von p38α bildet. BIRB 796 repräsentiert einen der stärksten und am langsamsten dissoziierenden Inhibitoren gegen humane p38-MAP-Kinase, die derzeit bekannt sind. BIRB 796 hemmt stark c-Raf-1 und Jnk2α2 mit IC50 von 1,4 bzw. 0,1 nM. BIRB796 hemmt auch die Aktivität und die Aktivierung von SAPK3/p38γ in einer höheren Konzentration als in p38α. BIRB796 blockiert die stressinduzierte Phosphorylierung des Gerüstproteins SAP97, das ein physiologisches Substrat von SAPK3/p38γ ist. BIRB796 blockiert die Aktivierung und Aktivität von JNK1/2 in HEK293-Zellen, während es die Aktivierung und Aktivität von ERK1/ERK2 in Hela-Zellen nicht hemmt. Darüber hinaus beeinträchtigt die Bindung von BIRB796 an die p38-MAPKs oder JNK1/2 deren Phosphorylierung durch die stromaufwärts gelegene Kinase MKK6 oder MKK4, anstatt ihre Dephosphorylierung zu verstärken. BIRB 796 blockiert die Baseline- und Bortezomib-ausgelöste Hochregulierung der p38-MAPK- und Hsp27-Phosphorylierung, wodurch die Zytotoxizität und die Caspase-Aktivierung verbessert werden. BIRB 796 reguliert die IL-6- und VEGF-Sekretion in BMSCs herunter, die durch TNF-α und TGF-β1 ausgelöst werden. BIRB-796 hat ein Pyrazolgerüst, das eine lipophile t-Butylgruppe in die untere Selektivitätsstelle und einen Tolylring in die obere Selektivitätsstelle platziert. BIRB-796 hemmt auch B-Raf und Abl mit IC50 von 83 nM bzw. 14,6 &mgr;M. BIRB 796 (30 mg/kg) hemmt 84% von TNF-&agr; in LPS-stimulierten Mäusen und zeigt die Wirksamkeit in einem Mausmodell von etablierter Kollagen-induzierter Arthritis. BIRB 796 hat auch nach oraler Verabreichung an Mäuse eine gute pharmakokinetische Leistung. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [6]
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Procedures for the THP-1 cellular assay for inhibition of LPS-stimulated TNF-α production
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THP-1 cells are preincubated in the presence and absence of BIRB 796 for 30 min. Cell mixture is stimulated with LPS (1 μg/mL final) and incubation continued overnight (18−24 hours) as above. Supernatant is analyzed for human TNF-α by a commercially available ELISA. Data are combined and analyzed by nonlinear regression using a three parameter logistic model to obtain an EC50 value. BIRB 796 is analyzed in each experiment and the 95% confidence intervals for the EC50 are between 16 and 22 nM.
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Tierstudie: [2]
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Animal Models
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Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice
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Formulation
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70% PEG400 (intravenous) or 100% PEG400 (oral)
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Dosages
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1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)
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Administration
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Intravenous injection or by oral
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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527.66
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Formula
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C31H37N5O3
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CAS No.
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285983-48-4
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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106 mg/mL
(200.88 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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106 mg/mL
(200.88 mM)
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(4-(2-morpholinoethoxy)naphthalen-1-yl)urea
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : MAPK > p38 MAPK-Inhibitor
