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Molekulargewicht:
292.03 Iniparib (BSI-201) ist ein PARP1-Inhibitor mit nachgewiesener Wirksamkeit bei triple-negativem Brustkrebs (TNBC). Phase 3.
Biologische Aktivität BSI-201 wird als Prodrug von 4-Iod-3-Nitrosobenzamid beschrieben, einem Wirkstoff, der unter zellfreien Bedingungen PARP1 durch Bindung an seinen ersten Zinkfinger kovalent hemmt. Die Behandlung mit 120 μM BSI-201 plus Buthioninsulfoximin (BSO) induziert einen Zelltod von 95 % bei 855-2-Zellen und zeigt eine ähnliche Wirkung bei anderen menschlichen Krebszellen. BSI-201 hemmt das Wachstum von E-ras-20-Zellen, deren Wirkung durch Zugabe von BOS um das Vierfache verstärkt werden kann. Kürzlich zeigt BSI-201 keine Fähigkeit, die enzymatische oder zelluläre Aktivität von PARP zu hemmen, kann jedoch Cystein-enthaltende Proteine in Tumorzellen nicht selektiv modifizieren, was darauf hindeutet, dass der Wirkungsmechanismus von BSI-201 wahrscheinlich nicht über die Hemmung der PARP-Aktivität erfolgt. BSI-201 (100 μM) hemmt die durch ionisierende Strahlung induzierte Einzelstrangbrüche (SSBs)-Reparatur in humanen lymphatischen Zelllinien basierend auf einem großen endogenen Epstein-Barr-Virus (EBV)-Circular-Episomes-Assay, was zu einer 55%igen Reparatur innerhalb von 2 Stunden führt, was kann überraschenderweise durch Knockdown von PARP1 rückgängig gemacht werden, was darauf hindeutet, dass der Hemmmechanismus nicht das Einfangen von PARP an SSBs beinhaltet. BSI-201 ist nicht in der Lage, homologe Rekombination (HR)-defiziente Zellen zwischen BRCA2-defizientem PEO1 und BRCA2-revertantem PEO4 oder ATM-defizienten GM16666- und ATM-restaurierten GM16667-Fibroblasten selektiv abzutöten. BSI-201 ist bei Konzentrationen über 40 μM für eine Vielzahl von Zelllinien zytotoxisch, was einen von PARP unabhängigen Mechanismus widerspiegelt.
Produktgruppe : Epigenetik > PARP-Inhibitor
