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Molekulargewicht:
540,01 Encorafenib (LGX818) ist ein hochwirksamer RAF-Inhibitor mit selektiver antiproliferativer und apoptotischer Aktivität in Zellen, die B-RAF(V600E) mit einer EC50 von 4 nM exprimieren. Phase 3.
Biologische Aktivität In der menschlichen Melanomzelllinie A375 (BRAFV600E) unterdrückt LGX818 Phospho-ERK (EC50 = 3 nM), was zu einer starken Hemmung der Proliferation (EC50 = 4 nM) führt. Gegen ein Panel von 100 Kinasen (IC50 > 900 nM) wird keine signifikante Aktivität beobachtet und LGX818 hemmt nicht die Proliferation von > 400 Zelllinien, die Wildtyp-BRAF exprimieren. Zur hohen Wirksamkeit von LGX818 trägt die extrem langsame Off-Rate von BRAFV600E bei, die bei anderen RAF-Inhibitoren nicht beobachtet wird. In biochemischen Assays beträgt die Dissoziationshalbwertszeit > 24 Stunden, was sich in einer anhaltenden Zielhemmung in den Zellen nach dem Auswaschen des Arzneimittels niederschlägt. Die Behandlung mit LGX818 in oralen Dosen von nur 6 mg/kg führte zu einer starken (75%) und anhaltenden (>24 Stunden) Abnahme der Phospho-MEK, selbst nach der Eliminierung des Arzneimittels aus dem Kreislauf in Einzeldosis-PK/PD-Studien bei humanen Melanom-Xenotransplantaten Modelle (BRAFV600E). LGX818 induziert eine Tumorregression in multiplen BRAF-Mutanten-Human-Tumor-Xenotransplantat-Modellen, die in immungeschwächten Mäusen und Ratten in Dosen von nur 1 mg/kg gezüchtet wurden. In Übereinstimmung mit den In-vitro-Daten ist LGX818 in Dosierungen von bis zu 300 mg/kg 2-mal täglich gegen BRAF-Wildtyp-Tumoren inaktiv, mit guter Verträglichkeit und linearem Anstieg der Exposition. Die Wirksamkeit wird auch bei einem eher krankheitsrelevanten spontanen metastasierenden Melanom und einem Modell der Melanom-Hirnmetastase erreicht. LGX818 ist ein potenter und selektiver RAF-Kinase-Inhibitor mit einzigartigen biochemischen Eigenschaften, die zu einem hervorragenden pharmakologischen Profil beitragen. Protokoll (nur als Referenz) Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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540.01
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Formula
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C22 H27 Cl F N7 O4 S
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CAS No.
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1269440-17-6
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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N/A
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(185.18 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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100 mg/mL
(185.18 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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Carbamic acid, N-[(1S)-2-[[4-[3-[5-chloro-2-fluoro-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]amino]-1-methylethyl]-, methyl ester
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : MAPK > Raf-Inhibitor
