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Molekulargewicht:
465,6 PF-543, ein neuartiger Sphingosin-kompetitiver Inhibitor von SphK1, hemmt SphK1 mit IC50 und Ki von 2,0 nM und 3,6 nM, zeigt eine >100-fache Selektivität gegenüber dem SphK2-Isoform.
Biologische Aktivität PF543 ist eine zelldurchlässige Hydroxymethylpyrrolidin-Verbindung, die die SphK-1/SphK1-katalysierte Sphingosin-Phosphorylierung auf reversible und Sphingosin-kompetitive Weise hemmt, keine Affinität zu S1P-Rezeptoren und eine stark reduzierte inhibitorische Aktivität gegen Sphk2 aufweist 6,8% Hemmung bei 10 μM) oder 46 andere Lipid- und Portein-Kinasen (IC50 >10 μM). In den SphK1-Überexpressions-1483-Kopf-Hals-Karzinomzellen senkt PF-543 den Spiegel von endogenem S1P um das 10-fache mit einem proportionalen Anstieg des Sphingosinspiegels. PF-543 bindet SphK1 reversibel (k off t1/2 = 8,5 min) und mit hoher Affinität und die Bindungskonstante (Kd) beträgt 5 nM. PF543 hatte trotz einer dramatischen Veränderung des zellulären S1P/Sphingosin-Verhältnisses keinen Einfluss auf die Proliferation und das Überleben von 1483-, A549-, LN229-, Jurkat-, U937- und MCF-7-Zellen. PF-543 ist ein wirksamer Inhibitor der S1P-Bildung im Vollblut, was darauf hinweist, dass die SphK1-Isoform der Sphingosinkinase die Hauptquelle von S1P im menschlichen Blut ist.
Produktgruppe : GPCR & G-Protein > S1P-Rezeptor-Inhibitor
