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Molekulargewicht:
506,02 SRT1720 ist ein selektiver SIRT1-Aktivator mit einem EC50 von 0,16 μM, ist aber für SIRT2 und SIRT3 >230-fach weniger wirksam.
Biologische Aktivität Das maximale Aktivierungsverhältnis von SRT1720 gegenüber den nächsten Sirtuin-Homologen SIRT2 (EC1.5 = 37 μM) und SIRT3 (EC1.5 > 300 μM) beträgt bis zu 781%. SRT1720 bindet an den SIRT1-Enzym-Peptid-Substrat-Komplex an einer allosterischen Amino-terminalen Stelle der katalytischen Domäne und senkt die Michaelis-Konstante für acetylierte Substrate. SRT1720 könnte den zugeführten Glukosespiegel senken. Die Glukoseexkursion während eines intraperitonealen Glukosetoleranztests ist in der SRT1720-Gruppe ebenfalls signifikant reduziert und vergleichbar mit Rosiglitazon, einem PPARγ-Aktivator, der zur Behandlung von Typ-2-Diabetes verwendet wurde. SRT1720 hat keinen Einfluss auf die Nüchternglukose bei Mäusen, die mit Futter gefüttert wurden, was zeigt, dass eine pharmakologische SIRT1-Aktivierung wahrscheinlich keine Hypoglykämie hervorruft. SRT1720 reduziert die Hyperinsulinämie nach 4 Wochen signifikant und normalisiert teilweise die erhöhten Insulinspiegel ähnlich der Behandlung mit Rosiglitazon. Die Behandlung mit SRT1720 erhöht die mitochondriale Kapazität im Gastrocnemius-Muskel um 15%, gemessen anhand der Citrat-Synthase-Aktivität. Höhere Konzentrationen von SRT1720 (15 μM) induzieren eine bescheidene (10-20%) Abnahme der normalen Lebensfähigkeit der Zellen. SRT1720 hemmt auch signifikant die VEGF-abhängige MM-Zellmigration. Bei DIO-Mäusen ahmt SRT1720 mehrere der Wirkungen nach, die nach einer Kalorienrestriktion beobachtet wurden, einschließlich einer verbesserten Insulinsensitivität, normalisierten Glukose- und Insulinspiegeln und einer erhöhten mitochondrialen Kapazität. Darüber hinaus verbessert SRT1720 bei ernährungsbedingten fettleibigen und genetisch fettleibigen Mäusen die Insulinsensitivität, senkt die Plasmaglukose und erhöht die mitochondriale Kapazität. Somit ist SRT1720 ein vielversprechendes neues Therapeutikum zur Behandlung von Alterskrankheiten wie Typ-2-Diabetes. In Übereinstimmung mit einer verbesserten Glukosetoleranz ist die zur Aufrechterhaltung der Euglykämie erforderliche Glukose-Infusionsrate bei mit SRT1720 behandelten fa/fa-Ratten um etwa 35 % höher und die Gesamtglukose-Entsorgungsrate um etwa 20 % erhöht. SRT1720 verhindert auch das Tumorwachstum des multiplen Myeloms. SRT1720 erhöht die zytotoxische Aktivität von Bortezomib oder Dexamethason.
Produktgruppe : Epigenetik > Sirtuin-Inhibitor
