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Produktbeschreibung


Molekülmasse:
332,4 KW-2449 ist ein Multiple-bezogene Hemmer, vor allem für Flt3 mit IC50 von 6.6 nM, bescheiden potente FGFR1, Bcr-Abl und Aurora A; kaum Auswirkungen auf PDGFRβ, IGF-1R, EGFR. Phase 1.

Biologische Aktivität

KW-2449, ein multikinase-Inhibitor der FLT3, ABL, ABL-T315I und Aurora-Kinase wird zur Behandlung von Leukämie-Patienten untersucht. KW-2449 zeigt das starke Wachstum hemmende Wirkung auf Leukämie Zellen mit FLT3 Mutation durch Hemmung der FLT3-Kinase, wodurch die Herunterregulation phosphoryliert-FLT3/STAT5, G1 Verhaftung und Apoptosis. Oraler Gabe von KW-2449 zeigt dosisabhängig und signifikante Tumor Wachstum Hemmung in FLT3-mutierten Xenograft-Modell mit minimalen Knochenmark-Unterdrückung. In FLT3 Wildtyp menschliche Leukämie induziert KW-2449 Verringerung der phosphorylierten Histon H3, G2/M-Verhaftung und Apoptosis. KW-2449-Restaurierung in Imatinib-resistenten Leukämie des Widerstands durch die gleichzeitige Herunterregulation der BCR/ABL und Aurora Kinasen freisetzt.

Die hemmenden Wirkung von KW-2449 ist das Vorhandensein von menschlichen Plasmaprotein, z. B. α1-Säure Glykoprotein nicht betroffen. KW-2449 hat starkes Wachstum hemmenden Wirkung gegen verschiedene Arten von Leukämie durch mehrere Wirkungsmechanismen. KW-2449 hat bedeutende Ereignisse und klinische Studie bei Leukämie-Patienten mit Mutationen des FLT3 sowie Imatinib-resistenten Mutationen rechtfertigt. Phosphorylierung Ebenen FLT3 und STAT5 sind von KW-2449 in einer Dosis-abhängigen Weise verringert.

Darüber hinaus hemmt es stark ABL-T315I, die IM Widerstand zugeordnet ist, mit IC50 von 4 nM. Auf der anderen Seite hat KW-2449 wenig Auswirkung auf PDGFRβ, IGF-1R, EGFR und verschiedenen Serin/Threonin-Kinasen, sogar bei einer Konzentration von 1 μM. KW-2449 hat die starke Wachstum hemmenden Aktivitäten gegen nicht nur Leukämie-Zellen FLT3/ITD-auszudrücken, sondern auch FLT3/KDM-aktiviert und Wildtyp FLT3-überexprimierenden Leukämie-Zellen. Nach Wachstum hemmende Wirkung, KW-2449 unterdrückt die Phosphorylations FLT3 (P-FLT3) und seine nachgeordneten Molekül Phospho-STAT5 (P-STAT5) in MOLM-13 Zellen in einer Dosis-abhängigen Weise.

Darüber hinaus KW-2449 erhöht sich der Anteil der Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus und umgekehrt verringert den Prozentsatz der Zellen in der S-Phase, was den Anstieg der apoptotischen Zelle Bevölkerung. KW-2449 kann konstitutiv aktive WT-FLT3-Kinase dephosphorylate aber nicht hemmen der Vermehrung von Leukämie-Zellen sind nicht hauptsächlich süchtig nach FLT3 das Kinase. KW-2449 wird rasch absorbiert und ein wichtiges Stoffwechselprodukt M1 umgewandelt. Präklinische Studien zeigen, dass die KW-2449 Monoamin-Oxidase-B (MAO-B) und Aldehyd-Oxydase in seiner wichtiges Stoffwechselprodukt M1 umgewandelt wird. KW-2449 vermittelt die Zytotoxizität durch Hemmung der FLT3/ITD. KW-2449 ist ein direkter Hemmstoff des FLT3 und Hemmung der nachgeschalteten Ziel STAT5 induziert.

KW2449 interagiert synergistisch mit HDACIs Apoptosis in Ph + CML-Zellen in gewissem Sinne und Konzentration-zeitabhängige veranlassen. KW2449 verbessert synergistisch die Letalität von Vorinostat/SNDX275 in CML-Zellen. KW-2449-Schemata sind aktiv gegen zusätzliche IM säurefeste Bcr / Abl + Leukämie-Zellen. KW2449 reduziert mäßig Phosphorylierung von Histon H3, ein Indikator für die Aktivität der Aurora B, in Nocodozole-behandelte K562-Zellen.

Im Modell Xenograft-Tumor MOLM-13 zeigt die oraler Gabe von KW-2449 für 14 Tage eine potente und erhebliche antitumor-Wirkung in einer Dosis-abhängigen Weise.

Protokoll (nur für Referenzzwecke)

Kinaseprobe: [2]

FLT3 phosphorylation Leukemia cells are washed in phosphate-buffered saline (PBS), then lysed by resuspending the cells in lysis buffer (20 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1% Igepal, 1 mM EDTA, 2 mM NaVO4, plus Complete protease inhibitor KW-2449 for 30 minutes while rocking. The extract is clarified by centrifugation at 1.6 × 104 g and the supernatant is assayed for protein (Bio-Rad). A 50-μg aliquot is removed as a whole-cell lysate for analysis of STAT5, and the remainder is used for immunoprecipitation with anti-FLT3. Anti-FLT3 antibody is added to the extract for overnight incubation, then protein A sepharose is added for 2 additional hours. Separate sodium dodecyl sulfate–polyacrylamide electrophoresis (SDS-PAGE) gels for whole-cell lysate and immunoprecipates are run in parallel. After transfer to Immobilon membranes, immunoblotting is performed with antiphosphotyrosine antibody (4G10) to detect phosphorylated FLT3 or, for the whole-cell lysate gels, with a rat monoclonal antibody against phosphorylated STAT5 (residue Y694) then stripped and reprobed with anti-FLT3 antibody to measure total FLT3. Proteins are visualized using chemiluminescence, exposed on Kodak BioMax XAR film, developed, and scanned using a Bio-Rad GS800 densitometer. The concentration of KW-2449 for which the phosphorylation of FLT3 or STAT5 is inhibited to 50% of its baseline (IC50) is determined using linear regression analysis of the dose response curves. For direct analysis of FLT3 and STAT5 in circulating blasts, peripheral blood is collected in heparinized tubes and promptly chilled on ice. Samples are centrifuged for 10 minutes at 900 g, at 4 °C. The plasma is removed and stored frozen at −80 °C. The buffy coat is carefully transferred to ice-cold PBS, layered onto chilled Ficoll-Hypaque, and centrifuged for 5 minutes at 600 g, at 4 °C. All subsequent steps are carried out at 4 °C. Mononuclear cells are collected and washed rapidly once in red blood cell lysis buffer (0.155 M NH4Cl, 0.01 M KHCO3, 0.1 mM EDTA), then washed once in PBS. Cells are then lysed as described for FLT3 and STAT5 analysis.

Zellenprobe: [1]

Cell lines MOLM-13 and RS4;11 cells
Concentrations 33nM, 75nM, 0.1μM, 0.3μM and 0.15μM
Incubation Time 24, 48, and 72 hours
Method Cell viability is determined by the sodium 3′-[1-(phenylaminocarbonyl)-3, 4-tetrazolium]-bis (4-methoxy-6-nitro) benzene sulfonic acid hydrate assay after incubation with or without KW-2449 for 72 hours at 37 °C. The number of viable cells is determined using the Cell Proliferation Kit II. For cell-cycle analysis, MOLM-13 and RS4;11 cells are treated with KW-2449. After 24, 48, and 72 hours of incubation at 37 °C, DNA contents are analyzed. Cell cycle distribution of K562, TCC-Y, and TCC/Ysr is analyzed 24 hours after treatment with KW-2449 or imatinib.

Tierstudie: [3]

Animal Models CBySmn.CB17-Prkdsscid/J (BALB/C) mice are injected with BV173/E255K/Luc cl4 cells.
Formulation Dissolved in 0.5% methylcellulose 400 solution.
Dosages 32 mg/kg/day, 5 days/week
Administration Orally (p.o.) administered
Solubility 0.5% methylcellulose, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Umwandlung von anderes Modell-Tiere, die auf der Grundlage von BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA-Leitlinienentwurf)

Species Baboon Dog Monkey Rabbit Guinea pig Rat Hamster Mouse
Weight (kg) 12 10 3 1.8 0.4 0.15 0.08 0.02
Body Surface Area (m2) 0.6 0.5 0.24 0.15 0.05 0.025 0.02 0.007
Km factor 20 20 12 12 8 6 5 3
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by Animal B Km
Animal A Km

Beispielsweise um die Dosis von Resveratrol verwendet für eine Maus (22,4 mg/kg) in einer Dosis, die basierend auf der BSA für eine Ratte zu ändern, Multiplizieren von 22,4 mg/kg mit der Km-Faktor für eine Maus, und teilen Sie dann durch die Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt sich eine Ratte Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) × mouse Km(3) = 11.2 mg/kg
rat Km(6)

Chemische Informationen

Molecular Weight (MW) 332.4
Formula

C20H20N4O

CAS No. 1000669-72-6
Storage 3 years -20℃Powder
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms
Solubility (25°C) * In vitro DMSO 67 mg/mL (201.56 mM)
Water <1 mg/mL (
Ethanol 67 mg/mL (201.56 mM)
In vivo 0.5% methylcellulose 30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
Chemical Name (E)-(4-(2-(1H-indazol-3-yl)vinyl)phenyl)(piperazin-1-yl)methanone
Molarität Calculator Verdünnung Calculator Molekulargewicht Taschenrechner

Produktgruppe : Angiogenese > SRC-Inhibitor

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