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Molekulargewicht:
474,55 Danusertib (PHA-739358) ist ein Aurora-Kinase-Inhibitor für Aurora A/B/C mit IC50 von 13 nM/79 nM/61 nM, mäßig potent gegenüber Abl , TrkA, c-RET und FGFR1 und weniger wirksam gegenüber Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2 usw. Phase 2.
Biologische Aktivität Danusertib hemmt die Aktivitäten anderer Kinasen wie FGFR1, Abl, Ret und Trka , mit IC50 von 47 nM, 25 nM, 31 nM bzw. 31 nM. In einem Zellassay durchlaufen die Wildtyp-Zellen nach der Behandlung von Wildtyp- und p53-defizienten MEFs mit Danusertib einen Mitosestillstand (4N), der bis zu 48 h aufrechterhalten wird. Die p53-defizienten Zellen hingegen arretieren nicht im 4N-DNA-Stadium, sondern fahren mit zusätzlichen Runden der DNA-Synthese fort, um >8N zu werden. Die Behandlung mit Danusertib führt zu einem Anstieg des p53-Proteinspiegels und einem damit verbundenen Anstieg des p21-Proteins, von dem bekannt ist, dass es durch p53 transkriptionell reguliert wird. Steigende Konzentrationen von Danusertib führen nach 48 Stunden zu einer dosisabhängigen Verringerung des Zellwachstums in BCR-ABL-positiven (K562, BV173) und BCR-ABL-negativen (HL60) Zellen. Die Verabreichung von 25 mg/kg Danusertib (bdiv) an HL-60-Xenotransplantat-Ratten führt zu einer 75-prozentigen Hemmung des Tumorwachstums mit vollständiger Regression bei einem Tier. Danusertib führt zu einer Biomarkermodulation, die von einer Hemmung des Tumorwachstums begleitet wird. Dies ist mit einem erwarteten Wirkungsmechanismus der Aurorakinase-Hemmung vereinbar. Danusertib hemmt signifikant die Proliferation von K562-Zellen und unterdrückt praktisch das Tumorwachstum während des 10-tägigen Behandlungszeitraums. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]
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Biochemical kinase Assays
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The Km values for ATP and the specific substrate are initially determined, and each assay is then run at optimized ATP (2Km) and substrate (5Km) concentrations. This setting enabled direct comparison of IC50 values of Danusertib across the applied kinase selectivity screening panel for the evaluation of the selectivity profile.
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Zellassay: [3]
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Cell lines
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CD34+ cells
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Concentrations
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5 μM
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Incubation Time
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5 days
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Method
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For short-term expansion assays, 1 × 103 CD34+ cells are plated in triplicates in 96-well plates containing 100 μL of serum-free medium per well supplemented with human stem-cell factor (100 ng/mL), human Flt-3 Ligand (100 ng/mL), human thrombopoietin (50 ng/mL), human interleukin-3 and -6 (IL-3 and IL-6, respectively, both 20 ng/mL), and granulocyte colony-stimulating factor (20 ng/mL) along with Danusertib at the indicated concentrations. After 5 days, an additional 100 μL of cytokine and Danusertib containing medium are added. Cell numbers within each individual well are estimated on days 3, 6, and 9 or on days 3, 6, and 12 for healthy donor samples.
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Tierstudie: [3]
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Animal Models
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Female SCID mice
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Formulation
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In DMSO
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Dosages
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15 mg/kg
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Administration
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Intraperitoneally
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Solubility
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1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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474.55
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Formula
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C26H30N6O3
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CAS No.
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827318-97-8
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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95 mg/mL
(200.18 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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(R)-N-(5-(2-methoxy-2-phenylacetyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide
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Produktgruppe : Angiogenese > Src-Inhibitor
