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Bosutinib (SKI-606) lizenziert von Pfizer 380843-75-4

Produktbeschreibung


Molekülmasse:
530.45 Bosutinib (SKI-606) ist ein Roman, dual Src/Abl-Inhibitor mit IC50 1,2 nM und 1 nM, beziehungsweise.

Biologische Aktivität

Bosutinib ist selektiv für Src über nicht-Src Familie Kinasen mit einem IC50 1,2 nM, und dabei wirksam hemmt Src-abhängigen Zellproliferation mit einem IC50 100 nM. Bosutinib deutlich hemmt die Vermehrung von Bcr-Abl-positiver Leukämie Zelllinien KU812, K562, und MEG-01 aber nicht Molt-4, HL-60, Ramos und anderen Leukämie-Zell-Linien mit IC50 von 5 nM, 20 nM bis 20 nM, bzw., dabei mehr wirksam als der STI-571. Ähnlich wie bei STI-571, Bosutinib zeigt Antiproliferative Wirkung gegen die Abl-MLV-transformierten Fibroblasten mit IC50 90 nM.

Bosutinib ablates Tyrosin-Phosphorylierung der Bcr-Abl und STAT5 in CML-Zellen und der V-Abl ausgedrückt in Fibroblasten in der Konzentration von ~ 50 nM, 10-25 nM und 200 nM, bzw. zu der Bcr-Abl nachgeschaltete Signalling Hemmung der Lyn/Hck Phosphorylierung führt. Obwohl nicht in der Lage die Proliferation und das Überleben von Brustkrebs-Zellen zu hemmen, Bosutinib deutlich verringert, die Motilität und die Invasion von Brustkrebs-Zellen mit IC50 ~ 250 nM, mit einem Anstieg von Zelle zu Zelle Adhäsion und Membran Lokalisierung von β-Catenin beteiligt.

Bosutinib (60 mg/kg/Tag) ist aktiv gegen Src-transformierten Fibroblasten Xenografts und HT29 Xenografts in nackte Mäuse mit T/C von 18 % und 30 %, beziehungsweise. Oraler Gabe von Bosutinib für 5 Tage unterdrückt K562 Tumorwachstum bei Mäusen deutlich dosisabhängige Weise mit der großen Tumoren in Dosierung von 100 mg/kg und Tumor frei auf 150 mg/kg ohne offenkundige Toxizität ausgerottet. Als inaktiv gegen Colo205 Xenografts nackten Mäusen bei 50 mg/kg zweimal täglich, Bosutinib Dosierung auf 75 mg/kg zweimal täglich ist gegen Colo205 Xenografts erforderlich und Erhöhung der Dosis von Bosutinib hat keinen zusätzlichen Nutzen, im Gegensatz zu der erheblichen Dosis-abhängige Fähigkeit gegen HT29 Xenografts.

Protokoll (nur für Referenzzwecke)

Kinase Assay:

[1]

The Src and Abl kinase assays The Src kinase activity is measured in an ELISA format. Src (3 units/reaction), reaction buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4) and cdc2 substrate peptide are added to various concentration of Bosutinib and incubated at 30 °C for 10 minutes. The reaction is started by the addition of ATP to a final concentration of 100 μM, incubated at 30 °C for 1 hour and stopped by addition of EDTA. Instructions from the manufacturer are followed for subsequent steps. The Abl kinase assay is performed in a DELFIA solid phase europium-based detection assay format. Biotinylated peptide (2 μM) is bound to streptavidin-coated microtitration plates for 1.5 hours in 1 mg/mL ovalbumin in PBS. The plates are washed for 1 hour with PBS/0.1% Tween 80, followed by a PBS wash. The kinase reaction is incubated for 1 hour at 30°C. Abl kinase (10 units) is mixed with 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 80 μM EGTA, 100 μM ATP, 0.5 mM Na3VO4, 1% DMSO, 1 mM HEPES (pH 7.0), 200 μg/mL ovalbumin and various concentration of Bosutinib. The reaction is stopped with EDTA at a final concentration of 50 mM. The reaction is monitored with Eu-labeled phosphotyrosine antibody and DELFIA enhancement solution.

Zellenprobe:

[2]

Cell lines Abl-MLV, Rat 2, KU812, K562, and MEG-01 cells
Concentrations Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM
Incubation Time 72 hours
Method

Cells are exposed to various concentrations of Bosutinib for 72 hours. Anchorage-independent proliferation of Abl-MLV-transformed fibroblasts is measured in 96-well ultra-low binding plates treated with Sigmacote to block residual cell attachment. Cell proliferation is measured with MTS or Cell-Glo. For the determination of cell cycle or cell death, cells are prepared for FACS analysis in the CycleTest Plus DNA reagent kit and analyzed on a fluorescence-activated cell sorter flow cytometer.

Tierstudie:

[2]

Animal Models Nude female mice injected with K562 cells
Formulation Suspended in 0.5% methocel/0.4% Tween 80
Dosages ~150 mg/kg/day
Administration Oral gavage

Umwandlung von anderes Modell-Tiere, die auf der Grundlage von BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA-Leitlinienentwurf)

Species Baboon Dog Monkey Rabbit Guinea pig Rat Hamster Mouse
Weight (kg) 12 10 3 1.8 0.4 0.15 0.08 0.02
Body Surface Area (m2) 0.6 0.5 0.24 0.15 0.05 0.025 0.02 0.007
Km factor 20 20 12 12 8 6 5 3
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by Animal B Km
Animal A Km

Beispielsweise um die Dosis von Resveratrol verwendet für eine Maus (22,4 mg/kg) in einer Dosis, die basierend auf der BSA für eine Ratte zu ändern, Multiplizieren von 22,4 mg/kg mit der Km-Faktor für eine Maus, und teilen Sie dann durch die Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt sich eine Ratte Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) × mouse Km(3) = 11.2 mg/kg
rat Km(6)

Chemische Informationen

Bosutinib (SKI-606) SDF herunterladen
Molecular Weight (MW) 530.45
Formula

C26H29Cl2N5O3

CAS No. 380843-75-4
Storage 3 years -20℃Powder
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms
Solubility (25°C) * In vitro DMSO 100 mg/mL (188.51 mM)
Water <1 mg/mL (
Ethanol 2 mg/mL (3.77 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
Chemical Name 4-(2,4-dichloro-5-methoxyphenylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)quinoline-3-carbonitrile
Molarität Calculator Verdünnung Calculator Molekulargewicht Taschenrechner

Produktgruppe : Angiogenese > SRC-Inhibitor

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