Bosutinib (SKI-606) Lizenziert von Pfizer 380843-75-4

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Molekulargewicht:
530,45 Bosutinib (SKI-606) ist ein neuartiger, dualer Src/Abl-Inhibitor mit IC50 von 1,2 nM bzw. 1 nM.
Biologische Aktivität Bosutinib ist selektiv für Src über Nicht-Src-Familien-Kinasen mit einem IC50 von 1,2 nM und hemmt wirksam die Src-abhängige Zellproliferation mit einem IC50 von 100 nM. Bosutinib hemmt signifikant die Proliferation der Bcr-Abl-positiven Leukämiezelllinien KU812, K562 und MEG-01, jedoch nicht Molt-4, HL-60, Ramos und andere Leukämiezelllinien mit IC50 von 5 nM, 20 nM und 20 nM bzw. stärker als die von STI-571. Ähnlich wie STI-571 zeigt Bosutinib eine antiproliferative Aktivität gegen die Abl-MLV-transformierten Fibroblasten mit einer IC50 von 90 nM. Bosutinib entfernt die Tyrosinphosphorylierung von Bcr-Abl und STAT5 in CML-Zellen und von v-Abl, das in Fibroblasten in einer Konzentration von ~50 nM, 10-25 nM bzw. 200 nM exprimiert wird, was zu einer Hemmung der Bcr-Abl-Downstream-Signalgebung von Lyn . führt /Hck-Phosphorylierung. Obwohl Bosutinib nicht in der Lage ist, die Proliferation und das Überleben von Brustkrebszellen zu hemmen, verringert Bosutinib signifikant die Motilität und Invasion von Brustkrebszellen mit einer IC50 von ~250 nM, was zu einer Erhöhung der Zell-zu-Zell-Adhäsion und der Membranlokalisation von β-Catenin führt. Bosutinib (60 mg/kg/Tag) ist gegen Src-transformierte Fibroblasten-Xenotransplantate und HT29-Xenotransplantate bei Nacktmäusen mit einer T/C von 18 % bzw. 30 % aktiv. Die orale Verabreichung von Bosutinib über 5 Tage unterdrückt das Wachstum des K562-Tumors bei Mäusen in einer dosisabhängigen Weise, wobei die großen Tumoren bei einer Dosis von 100 mg/kg ausgerottet und bei einer Dosis von 150 mg/kg ohne sichtbare Toxizität tumorfrei sind. Da es bei Nacktmäusen gegen Colo205-Xenotransplantate in einer Dosierung von 50 mg/kg zweimal täglich inaktiv ist, ist eine Bosutinib-Dosierung von 75 mg/kg zweimal täglich gegen Colo205-Xenotransplantate erforderlich. abhängige Fähigkeit gegen HT29-Xenotransplantate. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]

The Src and Abl kinase assays

The Src kinase activity is measured in an ELISA format. Src (3 units/reaction), reaction buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4) and cdc2 substrate peptide are added to various concentration of Bosutinib and incubated at 30 °C for 10 minutes. The reaction is started by the addition of ATP to a final concentration of 100 μM, incubated at 30 °C for 1 hour and stopped by addition of EDTA. Instructions from the manufacturer are followed for subsequent steps. The Abl kinase assay is performed in a DELFIA solid phase europium-based detection assay format. Biotinylated peptide (2 μM) is bound to streptavidin-coated microtitration plates for 1.5 hours in 1 mg/mL ovalbumin in PBS. The plates are washed for 1 hour with PBS/0.1% Tween 80, followed by a PBS wash. The kinase reaction is incubated for 1 hour at 30°C. Abl kinase (10 units) is mixed with 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 80 μM EGTA, 100 μM ATP, 0.5 mM Na3VO4, 1% DMSO, 1 mM HEPES (pH 7.0), 200 μg/mL ovalbumin and various concentration of Bosutinib. The reaction is stopped with EDTA at a final concentration of 50 mM. The reaction is monitored with Eu-labeled phosphotyrosine antibody and DELFIA enhancement solution.

Zellassay: [2]

Cell lines	Abl-MLV, Rat 2, KU812, K562, and MEG-01 cells
Concentrations	Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM
Incubation Time	72 hours
Method	Cells are exposed to various concentrations of Bosutinib for 72 hours. Anchorage-independent proliferation of Abl-MLV-transformed fibroblasts is measured in 96-well ultra-low binding plates treated with Sigmacote to block residual cell attachment. Cell proliferation is measured with MTS or Cell-Glo. For the determination of cell cycle or cell death, cells are prepared for FACS analysis in the CycleTest Plus DNA reagent kit and analyzed on a fluorescence-activated cell sorter flow cytometer.

Tierstudie: [2]

Animal Models	Nude female mice injected with K562 cells
Formulation	Suspended in 0.5% methocel/0.4% Tween 80
Dosages	~150 mg/kg/day
Administration	Oral gavage

Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Chemische Informationen herunterladen Bosutinib (SKI-606) SDF

Molecular Weight (MW)	530.45
Formula	C26H29Cl2N5O3
CAS No.	380843-75-4

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	100 mg/mL (188.51 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	2 mg/mL (3.77 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	4-(2,4-dichloro-5-methoxyphenylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)quinoline-3-carbonitrile

Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

Produktgruppe : Angiogenese > Src-Inhibitor