Molekulargewicht: 534,43 Aprepitant ist ein potenter und selektiver Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist.
Biologische Aktivität Aprepitant antagonisiert die Wirkung von Substanz P, indem es hauptsächlich im ZNS, aber auch in der Peripherie an NK-1-Rezeptoren bindet. Aprepitant verdrängt bei Konzentrationen von 0,1 nM 50% der Substanz P von hNK1-Rezeptoren, die in CHO- oder COS-Zellen transfiziert wurden. In Radioligandenbindungsassays ist Aprepitant 3000-fach selektiv für den menschlichen klonierten NK1-Rezeptor gegenüber dem menschlichen klonierten NK3-Rezeptor und > 50.000-fach selektiv gegenüber dem menschlichen klonierten NK2-Rezeptor. In einer Reihe von Assays an anderen humanen klonierten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren behält Aprepitant eine >50.000-fache Selektivität für den humanen klonierten NK1-Rezeptor. Aprepitant ist in Human-Monoaminooxidase A- und B-Assays sowie bei Human-Serotonin-5-HT1A-, 5-HT2A-, 5-HT2c-, 5-HT3-, 5-HT5-, 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren inaktiv (IC50>3 μM) . In der PANLABS-Gruppe von Radioliganden-Bindungsscreenings unter Verwendung von nativem Tiergewebe hemmt Aprepitant die Bindung von [3H]-Substanz P an native NK1-Rezeptoren in der Unterkieferdrüse der Ratte; Es gibt keine signifikanten Wechselwirkungen von Aprepitant mit anderen nativen tierischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren oder Ionenkanälen, die im PANLABS-Screen untersucht wurden. Aprepitant ist in Gegentests an der Monoaminaufnahmestelle (NE, 5–HT, DA) mit menschlichem und tierischem Gewebe (IC50 > 3 μM) inaktiv.
Aprepitant passiert die Blut-Hirn-Schranke und besetzt NK-1-Rezeptoren im Gehirn. Aprepitant hemmt sowohl akutes als auch verzögertes Erbrechen, das durch zytotoxische Chemotherapeutika wie Cisplatin durch die Blockierung der Substanz P ausgelöst wird. Aprepitant (3 mg/kg iv oder p.o.) hemmt die emetische Reaktion auf Cisplatin (10 mg/kg iv). Der von Aprepitant (0,1 mg/kg iv) gebotene antiemetische Schutz wird durch eine kombinierte Behandlung mit Dexamethason (20 mg/kg iv) oder dem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron (0,1 mg/kg iv) verstärkt. In einem Modell für akutes und verzögertes Erbrechen wird den Frettchen Cisplatin (5 mg/kg ip) verabreicht und die Reaktion auf Würgen und Erbrechen 72 Stunden lang aufgezeichnet. Eine Vorbehandlung mit Aprepitant (4–16 mg/kg p.o.) hemmt dosisabhängig die emetische Reaktion auf Cisplatin. Die einmal tägliche Behandlung mit Aprepitant (2 und 4 mg/kg p.o.) verhindert bei allen getesteten Frettchen vollständig Würgen und Erbrechen. Darüber hinaus verhindert Aprepitant (4 mg/kg p. Aprepitant spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Übertragung von Schmerzimpulsen von den peripheren Rezeptoren zum ZNS und ist an verschiedenen Verhaltens-, neurochemischen und kardiovaskulären Reaktionen auf Stress beteiligt. Protokoll (nur als Referenz) Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Chemische Informationen
|
Molecular Weight (MW)
|
534.43
|
|
Formula
|
C23H21F7N4O3
|
|
CAS No.
|
170729-80-3
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
MK-0869, L-754030
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
107 mg/mL
(200.21 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
15 mg/mL
(28.06 mM)
|
|
In vivo
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
|
30 mg/mL
|
|
|
Chemical Name
|
5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
|
Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Andere > Substanz P-Inhibitor
