R406 841290-81-1

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Molekulargewicht:
628,63 R406 ist ein potenter Syk-Inhibitor mit einer IC50 von 41 nM, hemmt Syk stark, aber nicht Lyn, 5-mal weniger potent als Flt3. Phase 1.
Biologische Aktivität R406 ist ein potenter Inhibitor der Immunglobulin E (IgE)- und IgG-vermittelten Aktivierung der Fc-Rezeptor-Signalgebung. R406 hemmt die Anti-IgE-induzierte Produktion und Freisetzung von LTC4 und Zytokinen und Chemokinen, einschließlich TNFα, IL-8 und GM-CSF. R406 hemmt die Phosphorylierung des Syk-Substratlinkers zur Aktivierung von T-Zellen in Mastzellen und des B-Zell-Linkerproteins/SLP65 in B-Zellen. R406 bindet an die ATP-Bindungstasche von Syk und hemmt seine Kinaseaktivität als ATP-kompetitiver Inhibitor mit Ki von 30 nM. R406 blockiert die Syk-abhängige FcR-vermittelte Aktivierung von Monozyten/Makrophagen und Neutrophilen und die Bcr-vermittelte Aktivierung von B-Lymphozyten. R406 induziert signifikant die Zellapoptose der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) in Kokulturen von Krankenschwester-Zellen und blockiert die CCL3- und CCL4-Sekretion durch CLL-Zellen als Reaktion auf die Auslösung des B-Zell-Antigenrezeptors (Bcr). R406 ist ein starker Inhibitor der Thrombozyten-Signalübertragung und Funktionen, die durch FcγRIIA-Quervernetzung durch spezifische Antikörper oder durch Seren von HIT-Patienten initiiert werden. R406 reduziert die kutane reverse passive Arthus-Reaktion um etwa 86 % bei 5 mg/kg bei prophylaktisch behandelten Mäusen. R406 zeigt auch Wirksamkeit bei der Hemmung von Pfotenentzündung in Mausmodellen mit Antikörper-induzierter Arthritis. R406 beeinträchtigt die Funktion von Makrophagen oder Neutrophilen bei angeborenen Immunantworten nicht und weist trotz seiner lymphozytopenischen Wirkung eine minimale funktionelle Immuntoxizität auf. Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]

In Vitro Fluorescence Polarization Kinase Assay

R406 is serially diluted in DMSO and then diluted to 1% DMSO in kinase buffer (20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mg/mL acetylated BGG). ATP and substrate in kinase buffer are added at room temperature, resulting in a final DMSO concentration on 0.2%. The kinase reactions are performed in a final volume of 20 mL containing 5mM HS1 peptide substrate, 4 mM ATP and started by addition of 0.125 ng of Syk in kinase buffer. The reaction is allowed to proceed for 40 minutes at room temperature. The reaction is stopped by the addition of 20 mL of PTK quench mix containing EDTA/anti-phosphotyrosine antibody (1X final)/fluorescent phosphopeptide tracer (0.5X final) diluted in FP Dilution Buffer. The plate is incubated for 30 minutes in the dark at room temperature and then read on a Polarion fluorescence polarization plate reader. Data are converted to amount of phosphopeptide present using a calibration curve generated by competition with the phosphopeptide competitor provided in the Tyrosine Kinase Assay Kit. For IC50 determination, R406 is tested at eleven concentrations and curve-fitting is performed by non-linear regression analysis.

Ki Determination

For Ki determination, duplicate 200-μL reactions are set up at eight different ATP concentrations from 200 μM (2-fold serial dilutions) in the presence of either DMSO or R406 at 125, 62.5, 31.25, 15.5, or 7.8 nM. At different time points, 20 μL

Tierstudie: [1]

Animal Models	Arthritis is induced in C57BL/6 mice by intraperitoneal injection of 150 μL of pooled sera from adult K/BxN mice.
Formulation	35% TPGS, 60% PEG 400, and 5% propylene glycol
Dosages	1 or 5 mg/kg
Administration	Administered orally
Solubility	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Chemische Informationen

Molecular Weight (MW)	628.63
Formula	C22H23FN6O5.C6H6O3S
CAS No.	841290-81-1

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	126 mg/mL (200.43 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	8 mg/mL (12.72 mM)
	In vivo	30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	6-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)pyrimidin-4-ylamino)-2,2-dimethyl-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-one benzenesulfonate

Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

Produktgruppe : Angiogenese > Syk-Inhibitor