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Molekulargewicht:
343,42 SB525334 ist ein potenter und selektiver Inhibitor des TGFβ-Rezeptors I (ALK5) mit einer IC50 von 14,3 nM, ist gegenüber ALK4 viermal weniger wirksam als ALK5 und inaktiv gegenüber ALK2 , 3 und 6.
Biologische Aktivität SB 525334 zeigt keine Hemmung in den Enzymen ALK2, 3 und 6 mit IC50-Werten > 10 μM. SB 525334 blockiert die durch TGF-β1 induzierte Phosphorylierung und die nukleäre Translokation von Smad2/3 in proximalen Nierentubuluszellen. SB 525334 hemmt auch die erhöhten mRNA-Expressionsniveaus von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und Prokollagen &agr;1(I), die durch TGF-&bgr;1 in A498-Nierenepithelkarzinomzellen bei 1 &mgr;M induziert werden. SB 525334 (1 &mgr;M) schwächt die erhöhte Empfindlichkeit gegenüber TGF-β1, die von glatten Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) von Patienten mit familiären Formen der idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) gezeigt wird. SB 525334 (10 mg/kg/Tag) verringert die renalen mRNA-Spiegel von PAI-1, Prokollagen &agr;1(I) und Prokollagen &agr;1(III) in einem Nephritis-induzierten Nierenfibrose-Rattenmodell. Darüber hinaus wird die PAN-induzierte Proteinurie durch SB 525334 (10 mg/kg/Tag) signifikant gehemmt. SB 525334 kann auch bei mesenchymalen Tumoren wirksam sein. SB 525334 (10 mg/kg/Tag) verringert signifikant die Inzidenz, Multiplizität und Größe von Uterus-Mesenchymtumoren bei Eker-Ratten. SB 525334 kehrt den pulmonalen arteriellen Druck signifikant um und hemmt die rechtsventrikuläre Hypertrophie in einem Rattenmodell für PAH. Dies zeigt sich in einer signifikanten Verringerung der durch Monocrotalin (zur Induktion von PAH) induzierten Pulmonalarteriolenmuskulatur nach Behandlung mit SB 525334 (3 oder 30 mg/kg). In einem Bleomycin-induzierten Lungenfibrose-Mäusemodell schwächt SB 525334 (10 mg/kg oder 30 mg/kg) die histopathologischen Veränderungen in der Lunge ab und verringert signifikant die mRNA-Expression von Typ I und III Prokollagen und Fibronektin. SB 525334 schwächt auch die Smad2/3-Kerntranslokation, die Myofibroblasten-Proliferation, die Ablagerung von Typ-I-Kollagen ab und verringert die CTGF-exprimierenden Zellen.
Produktgruppe : TGF-Beta/Smad
