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Molekulargewicht:
441,52 LY2109761 ist ein neuartiger selektiver TGF-β-Rezeptor Typ I/II (TβRI/II) Dual-Inhibitor mit Ki von 38 nM bzw. 300 nM; nachweislich die Phosphorylierung von Smad2 negativ beeinflusst.
Biologische Aktivität Die Behandlung mit LY2109761 induziert eine dosisabhängige Hemmung des Wachstums von L3.6pl/GLT-Zellen mit geringer Verankerung, was zu einer Hemmung von ~33 % bzw. 73 % bei 2 μM bzw. 20 μM führt , die in Kombination mit Gemcitabin im Kombinationsindexwert von 0,36581 stark verstärkt werden kann. Die Blockierung der TβRI/II-Kinase-Aktivität mit LY2109761 (5 μM) unterdrückt sowohl die basale als auch die TGF-β1-stimulierte Migration und Invasion von L3.6pl/GLT-Zellen vollständig, verstärkt die Ablösungs-induzierte Apoptose signifikant um 26% nach 8-stündiger Behandlung und unterdrückt die TGF-β-induzierte Smad2-Phosphorylierung vollständig. Die Behandlung mit LY2109761 bei 1 nM ist ausreichend, um die Migration und Invasion, aber nicht die Adhäsion von hepatozellulären Karzinomzellen signifikant zu blockieren, indem die E-Cadherin-Expression erhöht wird. Die Vorbehandlung mit LY2109761 erhöht die Strahlenempfindlichkeit von Glioblastomzellen über die Blockierung des TGF-β-Signalwegs. LY2109761 (10 μM) reduziert die Selbsterneuerung und Proliferation von GBM-abgeleiteten Krebsstamm-ähnlichen Zellen (CSLC), die in Kombination mit Bestrahlung deutlich verstärkt werden können. Die Verabreichung von LY2109761 (50 mg/kg) allein oder in Kombination mit Gemcitabin (25 mg/kg) reduziert das Tumorvolumen signifikant um ~70% bzw. ~90% verlängert das Überleben mit der medianen Überlebensdauer von 45,0 Tagen und 77,5 Tage und reduziert spontane abdominale Metastasen im L3.6pl/GLT Xenograft-Mäusemodell. In Übereinstimmung mit der In-vitro-Wirkung hemmt die Verabreichung von LY2109761 allein oder in Kombination mit Bestrahlung das Tumorwachstum im orthotopen CSLC-Glioblastommodell deutlich um 43,4% bzw. 76,3%, verringert die Tumorinvasion und die Dichte der Tumormikrogefäße und erhöht signifikant die Bestrahlung. induzierte Tumorwachstumsverzögerung im U87MG-Xenograft-Mäusemodell.
Produktgruppe : TGF-Beta/Smad
