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Molekulargewicht:
430,4 AMG 517 ist ein potenter und selektiver TRPV1-Antagonist, antagonisiert Capsaicin-, Protonen- und Hitzeaktivierung von TRPV1 mit IC50 von 0,76 nM, 0,62 nM und 1,3 nM.
Biologische Aktivität AMG 517 hemmt den CAP- (500 nM), Säure- (pH 5,0) oder Hitze-(45 °C) induzierten 45Ca2+-Einstrom in humane TRPV1-exprimierende CHO-Zellen mit IC50 von 0,76 nM, 0,62 nM und 1,3 nM. AMG 517 blockiert in ähnlicher Weise Capsaicin-, Protonen- und wärmeinduzierte Einwärtsströme in TRPV1-exprimierenden Zellen. AMG 517 hemmt die native TRPV1-Aktivierung durch Capsaicin in Spinalganglionneuronen der Ratte mit einem IC50-Wert von 0,68 nM. AMG 517 ist ein kompetitiver Antagonist von Ratten- und Human-TRPV1 mit Dissoziationskonstanten (Kb)-Werten von 4,2 bzw. 6,2 nM. AMG 517 ist ein hochselektiver TRPV1-Antagonist. Der IC50-Wert für AMG 517 beträgt >20 μM gegen 2-APB-aktiviertes TRPV2 und TRPV3, 4-αPDD-aktiviertes TRPV4, Allylisothiocyanat-aktiviertes TRPA1 und Icilin-aktiviertes TRPM8 in zellbasierten Assays, die agonistinduzierte Zunahmen von . messen intrazelluläres Calcium in CHO-Zellen, das den geeigneten TRP-Kanal rekombinant exprimiert. Die orale Gabe von AMG 517 führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasmakonzentrationen und zu einer dosisabhängigen Abnahme der Anzahl der durch die Capsaicin-Behandlung induzierten Zuckungen. Die minimal wirksame Dosis (MED), basierend auf einem statistisch signifikanten Unterschied in der Anzahl der Zuckungen zwischen der Vehikel- und der Gruppe mit Capsaicin-Behandlung, beträgt 0,3 mg/kg für AMG 517. Die entsprechenden Plasmakonzentrationen betragen 90 bis 100 ng/ml für AMG 517 AMG 517 (3 mg/kg) zeigt eine signifikante Verringerung des Capsaicin-induzierten Zuckens bis zu 24 h nach der Dosierung. AMG 517 blockiert thermische Hyperalgesie im CFA-Schmerzmodell. AMG 517 löst bei Nagetieren, Hunden und Affen Hyperthermie aus, jedoch nicht bei TRPV1-Knockout-Mäusen. Interessanterweise wird die durch TRPV1-selektive Antagonisten hervorgerufene Hyperthermie nach wiederholter Verabreichung dieser Antagonisten an Ratten, Hunde und Affen abgeschwächt, und TRPV1-Knockout-Mäuse zeigen keine Beeinträchtigung der Thermoregulation.
Produktgruppe : Transmembrantransporter > TRPV-Inhibitor
