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Molekulargewicht:
569,44 Motesanibdiphosphat (AMG-706) ist ein potenter ATP-kompetitiver Inhibitor von VEGFR1/2/3 mit einer IC50 von 2 nM/3 nM/6 nM; ähnliche Aktivität gegen Kit, ~10-fach selektiver für VEGFR als PDGFR und Ret. Phase 3.
Biologische Aktivität Motesanib-Diphosphat hat eine breite Aktivität gegenüber der humanen VEGFR-Familie und zeigt eine Selektivität von >1000 gegenüber EGFR, Src und p38-Kinase. Motesanib-Diphosphat hemmt signifikant die VEGF-induzierte Zellproliferation von HUVECs mit einem IC50 von 10 nM, während es bei einer bFGF-induzierten Proliferation mit einem IC50 von >3.000 nM wenig Wirkung zeigt. Motesanib-Diphosphat hemmt auch wirksam die PDGF-induzierte Proliferation und die SCF-induzierte c-kit-Phosphorylierung mit IC50 von 207 nM bzw. 37 nM, jedoch nicht wirksam gegen die EGF-induzierte EGFR-Phosphorylierung und die Zelllebensfähigkeit von A431-Zellen. Obwohl die Behandlung mit Motesanib-Diphosphat nur eine geringe antiproliferative Aktivität auf das Zellwachstum von HUVECs zeigt, sensibilisiert die Behandlung die Zellen signifikant für fraktionierte Strahlung. Die Verabreichung von 100 mg/kg Motesanib-Diphosphat hemmt die VEGF-induzierte vaskuläre Permeabilität zeitabhängig signifikant. Die orale Gabe von Motesanib-Diphosphat zweimal täglich oder einmal täglich hemmt stark dosisabhängig die VEGF-induzierte Angiogenese unter Verwendung des Hornhautmodells der Ratte mit einer ED50 von 2,1 mg/kg bzw. 4,9 mg/kg. Motesanib-Diphosphat induziert eine dosisabhängige Tumorregression etablierter A431-Xenotransplantate, indem es selektiv auf die Neovaskularisation in Tumorzellen abzielt. Die Verabreichung von Motesanib-Diphosphat in Kombination mit Bestrahlung zeigt eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität in Xenotransplantat-Modellen des Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms (HNSCC). Die Behandlung mit Motesanib-Diphosphat führt auch zu einer signifikanten dosisabhängigen Verringerung des Tumorwachstums und der Blutgefäßdichte von MCF-7-, MDA-MB-231- oder Cal-51-Xenotransplantaten, die in Kombination mit Docetaxel oder Tamoxifen deutlich verstärkt werden können.
In-vitro-Kinase-Assays Optimale Enzym-, ATP- und Substrat- (Gastrin-Peptid)-Konzentrationen werden für jedes Enzym unter Verwendung von homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenz-Assays (HTRF) ermittelt. Motesanib-Diphosphat wird in einer 10-Punkte-Dosis-Wirkungs-Kurve für jedes Enzym unter Verwendung einer ATP-Konzentration von zwei Drittel Km für jedes Enzym getestet. Die meisten Assays bestehen aus Enzym gemischt mit Kinase-Reaktionspuffer [20 mM Tris-HCl (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 100 mM NaCl, 1,5 mM EGTA]. Vor jedem Assay wird eine Endkonzentration von 1 mM DTT, 0,2 mM NaVO4 und 20 µg/ml BSA zugegeben. Für alle Assays werden 5,75 mg/ml Streptavidin-Allophycocyanin und 0,1125 nM Eu-PT66 unmittelbar vor der HTRF-Reaktion zugegeben. Die Platten werden 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und auf einem Discovery-Instrument gelesen. IC50-Werte werden unter Verwendung des Levenberg-Marquardt-Algorithmus in eine logistische Gleichung mit vier Parametern berechnet. Methode Zellen werden 2 Stunden mit verschiedenen Konzentrationen von Motesanib-Diphosphat vorinkubiert und weitere 72 Stunden mit 50 ng/ml VEGF oder 20 ng/ml bFGF exponiert. Die Zellen werden zweimal mit DPBS gewaschen und die Platten werden 24 Stunden bei –70°C eingefroren. Die Proliferation wird durch Zugabe von CyQuant-Farbstoff beurteilt und die Platten werden auf einer Victor 1420-Workstation gelesen. IC50-Daten werden mit dem Levenberg-Marquardt-Algorithmus zu einer logistischen Gleichung mit vier Parametern berechnet
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > VEGFR-Inhibitor
