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Molekulargewicht:
437,52 Pazopanib ist ein neuartiger Multi-Target-Inhibitor von VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, FGFR, c-Kit und c-Fms mit IC50 von 10 nM, 30 nM , 47 nM, 84 nM, 74 nM, 140 nM bzw. 146 nM.
Biologische Aktivität Pazopanib hemmt wirksam die VEGF-induzierte Phosphorylierung von VEGFR2 in HUVEC-Zellen mit einer IC50 von 8 nM. PPazopanib zeigt eine dosisabhängige Wachstumshemmung in allen Synovialsarkom-Zelllinien, einschließlich SYO-1- und HS-SY-II-Zellen. Die Proliferation von SYO-1- und HS-SY-II-Zellen wird bereits bei 1 µg/ml Pazopanib gehemmt und bei 5 µg/ml vollständig aufgehoben. Pazopanib induziert G1-Arrest und unterdrückt dadurch das Wachstum von Synovialsarkomzellen. Die Phosphorylierung von Akts, GSK-3β, JNKs, p70 S6 Kinase und mTOR wird in mit Pazopanib behandelten SYO-1-Zellen verglichen mit der in den mit Vehikel behandelten Zellen unterdrückt. Pazopanib zwischen 20 mg/ml und 22,5 mg/ml zeigt eine zunehmende Verringerung der Lebensfähigkeit der RPE-Zellen. Die mit 30 mg/kg oder 100 mg/kg Pazopanib behandelten Mäuse zeigten eine signifikante Verringerung der Tumorlast im Vergleich zu den mit Vehikel oder 10 mg/kg Pazopanib behandelten Mäusen. Die Behandlung mit Pazopanib wird gut vertragen und es gibt keinen signifikanten Unterschied im Körpergewicht zwischen den Mäusen in jeder Gruppe.
Kinase-Enzymassays VEGFR-Enzymassays für VEGGR1, VEGFR2 und VEGFR3 werden im homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenz (HTRF)-Format in 384-Well-Mikrotiterplatten unter Verwendung eines gereinigten, Baculovirus-exprimierten Glutathion-S-Transferase (GST)-Fusionsproteins durchgeführt kodiert für den katalytischen C-Terminus der humanen VEGFR-Rezeptorkinasen 1, 2 oder 3. Reaktionen werden durch Zugabe von 10 µl aktivierter VEGFR2-Kinaselösung [Endkonzentration, 1 nM Enzym in 0,1 M HEPES, pH 7,5, mit 0,1 mg /ml Rinderserumalbumin (BSA), 300 μM Dithiothreitol (DTT)] auf 10 μL Substratlösung [Endkonzentration, 360 nM Peptid, (Biotin-Aminohexyl-EEEEYFELVAKKKK-NH2), 75 μM ATP, 10 μM MgCl2] und 1 μL titriertes Pazopanib in DMSO. Die Platten werden 60 min bei Raumtemperatur inkubiert, und dann wird die Reaktion durch die Zugabe von 20 &mgr;l 100 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) gequencht. Nach dem Quenchen werden 20 μL HTRF-Reagenzien (Endkonzentration, 15 nM Streptavidin-gebundenes Allophycocyanin, 1 nM Europium-markierter Antiphosphotyrosin-Antikörper, verdünnt in 0,1 mg/mL BSA, 0,1 M HEPES, pH 7,5) zugegeben und die Platten für mindestens 10 Minuten. Die Fluoreszenz bei 665 nM wird mit einem Wallac Victor Plattenlesegerät mit einer Zeitverzögerung von 50 µs gemessen.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > VEGFR-Inhibitor
