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Molekulargewicht:
310,35 TSU-68 (SU6668, Orantinib) hat die größte Potenz gegen PDGFR-Autophosphorylierung mit Ki von 8 nM, hemmt aber auch Flk-1 und FGFR1 trans-Phosphorylierung stark, wenig Aktivität gegen IGF-1R, Met, Src, Lck, Zap70, Abl und CDK2; hemmt EGFR nicht. Phase 3.
Biologische Aktivität TSU-68 ist ein kompetitiver Inhibitor in Bezug auf ATP, Flk-1/KDR-trans-Phosphorylierung, FGFR1-Trans-Phosphorylierung und PDGFRβ-Kinasen-Autophosphorylierung. TSU-68 (0,03–10 μM) hemmt die Tyrosinphosphorylierung von KDR in VEGF-stimulierten HUVECs. TSU-68 hemmt auch die PDGF-stimulierte PDGFR&bgr;-Tyrosin-Phosphorylierung in NIH-3T3-Zellen, die PDGFR&bgr; bei einer minimalen Konzentration von 0,03–0,1 &mgr;M überexprimieren. TSU-68 hemmt die durch saures FGF induzierte Phosphorylierung des FGFR1-Substrats 2 bei 10 μM und höher. TSU-68 (bis zu 100 μM) hat jedoch keine Wirkung auf die EGF-stimulierte EGFR-Tyrosin-Phosphorylierung in NIH-3T3-Zellen, die EGFR überexprimieren. TSU-68 hemmt die VEGF-getriebene und die FGF-getriebene Mitogenese von HUVECs mit einer mittleren IC50 von 0,34 µM bzw. 9,6 µM. In humanen myeloischen Leukämie-MO7E-Zellen hemmt TSU-68 die Tyrosin-Autophosphorylierung des Stammzellfaktor-(SCF)-Rezeptors, c-kit, mit einer IC50 von 0,1-1 µM, sowie die ERK1/2-Phosphorylierung, ein Signalereignis stromabwärts von c- Aktivierung des Kits. TSU-68 hemmt auch die SCF-induzierte Proliferation von MO7E-Zellen mit einer IC50 von 0,29 &mgr;M und induziert Apoptose. TSU-68 (75-200 mg/kg) induziert die Hemmung des Tumorwachstums gegen ein breites Spektrum von Tumortypen in Xenotransplantatmodellen bei athymischen Mäusen, einschließlich A375-, Colo205-, H460-, Calu-6-, C6-, SF763T- und SKOV3TP5-Zellen. TSU-68 (75 mg/kg) unterdrückt auch die Tumorangiogenese von C6-Gliom-Xenotransplantaten. In einem Tumormodell des menschlichen HT29-Kolonkarzinoms verringert TSU-68 (200 mg/kg) die durchschnittliche Gefäßpermeabilität und das durchschnittliche fraktionierte Plasmavolumen im Tumorrand und -kern. TSU-68 fördert eine abnormale Stromaentwicklung an der Peripherie von Karzinomen. In einem Kaninchen-VX2-Lebertumormodell verstärkt TSU-68 (200 mg/kg) die Wirkung einer chemotherapeutischen Infusion.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > VEGFR-Inhibitor
