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Vandetanib (ZD6474) 443913-73-3

Produktbeschreibung

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Molekulargewicht:
475,35 Vandetanib (ZD6474) ist ein starker Inhibitor von VEGFR2 mit einer IC50 von 40 nM.
Biologische Aktivität Vandetanib hemmt auch VEGFR3 und EGFR mit einer IC50 von 110 nM und 500 nM , bzw. Vandetanib ist nicht empfindlich gegenüber PDGFRβ, Flt1, Tie-2 und FGFR1 mit IC50 von 1,1-3,6 μM, während es fast keine Aktivität gegen MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt und IGF-1R mit IC50 über mehr hat 10 μM. Vandetanib hemmt die VEGF-, EGF- und bFGF-stimulierte HUVEC-Proliferation mit IC50 von 60 nM, 170 nM und 800 nM, ohne Einfluss auf das basale Endothelzellwachstum. Vandetanib hemmt das Tumorzellwachstum mit einer IC50 von 2,7 µM (A549) bis 13,5 µM (Calu-6). Vandetanib zeigt eine hemmende Wirkung auf die basale ABCG2-ATPase. Parentale und ABCG2-exprimierende A431-Zellen zeigten ähnliche Empfindlichkeiten gegenüber Vandetanib. Die Exposition gegenüber EGFR-Inhibitoren senkt die pEGFR-Spiegel in A431-Zellen, wobei Vandetanib nur eine mäßige Wirkung zeigt. Vandetanib zeigt eine leichte, aber messbare Wirkung, während Gefitinib, Pelitinib und Neratinib den ABCG2-vermittelten Ausfluss von Mitoxantron aus A431/ABCG2-Zellen vollständig hemmen, ähnlich wie der spezifische ABCG2-Inhibitor Ko143. Vandetanib hemmt sowohl PC3wt- als auch PC3R-Zelllinien mit ähnlicher IC50 von 13,3 µM bzw. 11,5 µM. Vandetanib unterdrückt die Phosphorylierung von VEGFR2 in HUVEC und EGFR in Hepatomzellen und hemmt die Zellproliferation. Vandetanib verursacht eine Akkumulation von Zellen in den G0-G1-Phasen in GEO- und OVCAR-3-Zellen und erhöht die Apoptose in OVCAR-3-, ZR-75-1-, MCF-10A-ras- und GEO-Zellen. Vandetanib bewirkt eine dosisabhängige Hemmung der EGFR-Phosphorylierung in Maus-NIH-EGFR-Fibroblasten und humanen MCF-10A-ras-Brustkrebszellen, zwei Zelllinien, die den humanen EGFR überexprimieren. Die Behandlung mit Vandetanib führt zu einer dosisabhängigen Hemmung des Weichagarwachstums in sieben menschlichen Zelllinien (Brust, Dickdarm, Magen und Eierstöcke) mit funktionellem EGFR, aber ohne VEGFR2.
Vandetanib (2,5 mg/kg, iv) kehrt eine VEGF-induzierte Hypotonie um 63 % um, beeinflusst jedoch eine bFGF-induzierte Hypotonie nicht signifikant. Vandetanib (100 mg/kg) hemmt die tumorinduzierte Blutgefäßbildung um 79 %. Vandetanib (12,5-100 mg/kg, oral) zeigt eine starke Hemmung des Tumorwachstums in menschlichen Tumor-Xenotransplantaten, einschließlich Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3 ) und Lewis Lung, mit geringen Auswirkungen auf das Körpergewicht. Bei PC3wt-Xenotransplantaten hat die alleinige Gabe von Vandetanib paradoxe stimulierende Wirkungen auf das Tumorwachstum. Bei PC3R-Xenotransplantaten hat die niedrige Dosis von Vandetanib (25 mg/kg) keine signifikante Wirkung im Vergleich zur Kontrolle, während die hohe Dosis (50 mg/kg) das Tumorwachstum im Vergleich zur Kontrolle signifikant hemmt. Im Gegensatz dazu zeigt die hochdosierte Kombination eine signifikante negative Wechselwirkung zwischen Vandetanib 50 mg/kg und Docetaxel 30 mg/kg in PC3R-Zellen. Bei tumortragenden Mäusen unterdrückt Vandetanib die Phosphorylierung von VEGFR2 und EGFR in Tumorgeweben, verringert signifikant die Dichte der Tumorgefäße, verbessert die Apoptose der Tumorzellen, unterdrückt das Tumorwachstum, verbessert das Überleben, reduziert die Anzahl intrahepatischer Metastasen und reguliert VEGF, TGF-alpha . hoch und EGF in Tumorgeweben. Die Behandlung mit Vandetanib ist nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden, einschließlich ALT-Anomalie, Knochenmarksuppression oder Körpergewichtsverlust. Die Vandetanib-Behandlung von Nacktmäusen, die tastbare GEO-Darmkrebs-Xenotransplantate tragen (die empfindlich auf die Hemmung des EGFR-Signalwegs reagieren) induziert eine dosisabhängige Hemmung des Tumorwachstums.

Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > VEGFR-Inhibitor